S100 钙结合蛋白 A10

对细胞外或细胞内刺激后细胞质 Ca（2+）水平升高的反应是由能够结合二价钙离子的蛋白质介导的。一类特殊的这些蛋白质的特点是所谓的 EF 手，参与协调 Ca（2+）离子的螺旋-环-螺旋基序。在 EF-hand 超家族中，一组不同的蛋白质被归入所谓的 S-100 蛋白质家族（见 S100A1；176940和 S100B；176990），其成员与最初从脑脊液分离的 Ca（2+）结合蛋白 S-100A 和 S-100B 具有高度的序列相似性。蛋白质 p11（钙蛋白酶蛋白 I，轻链）是 S-100 家族的成员，但具有几个独特的特征。它遭受了被认为使 Ca（2+）结合位点失活的关键缺失和氨基酸替换。在研究的所有组织和细胞中，p11 与另一种 Ca（2+）结合蛋白膜联蛋白 II（ANXA2、LIP2；151740）。膜联蛋白 II 的一些生化特性受 p11 诱导的复合物形成的调节，这涉及一个 p11 二聚体与 2 个膜联蛋白 II 单体的结合。p11 calpactin I 轻链是一种由 97 个氨基酸残基组成的细胞内多肽，它与 calpactin I 重链 p36 结合形成钙结合复合物（Saris 等，1987）。p11 亚基是一种蛋白激酶底物，可能在 p36 磷酸化/活性的调节中起作用。

▼ 克隆与表达
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哈德等人（1992）从人类基因组文库中分离出编码 p11（CLP11）的基因。推导出的 96 个氨基酸的蛋白质有 2 个 EF 手基序。

▼ 基因功能
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通过对大鼠感觉神经元 cDNA 文库的酵母 2-杂交筛选，Okuse 等人（2002）发现 S100A10，他们称为膜联蛋白 II 轻链或 p11，与大鼠河豚毒素抗性钠通道 NaV1.8（SCN10A; 604427 ）的 N 端细胞内结构域相互作用。将 p11 转染到稳定表达大鼠 NaV1.8 的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中，表明 p11 作为辅助 β 亚基，促进 NaV1.8 向质膜的易位并产生功能性钠通道。

通过体外下拉和共免疫沉淀试验，Girard 等人（2002）发现人类 p11 直接与钾通道 TASK1（ 603220 ）相互作用。TASK1 与 p11 的关联需要 TASK1 的最后 3 个 C 端氨基酸，ser-ser-val。Girard 等人使用一系列 C 端 TASK1 缺失突变体和嵌合体（2002）证明与 p11 的关联对于 TASK1 转移到质膜是必不可少的。p11 与 TASK1 的结合也掩盖了 TASK1（lys-arg-arg）上的内质网保留信号，该信号位于 ser-ser-val 序列之前。

斯文宁森等人（2006）发现血清素 1B 受体（5HT1B; 182131 ）与 p11 相互作用。p11 增加 5HT1B 受体在细胞表面的定位。p11 在啮齿动物大脑中通过抗抑郁药或电休克疗法增加，但在抑郁症动物模型和抑郁症患者的脑组织中降低。p11 的过表达增加了细胞中 5HT1B 受体的功能，并重现了小鼠抗抑郁治疗后的某些行为。p11 基因敲除小鼠表现出抑郁样表型，对 5HT1B 受体激动剂的反应降低，对抗抑郁药的行为反应降低。

Oh 等人使用小鼠和小鼠细胞和构建体（2013）发现 Anxa2 和 p11 相互稳定并与染色质重塑因子 Smarca3（HLTF; 603257）形成三元复合物）。晶体结构的测定表明 Anxa2 和 p11 形成对称二聚体，结合 2 个以头对头排列排列的 Smarca3 肽。Smarca3 与 Anxa2 和 p11 的元素相互作用。在复合物中包含 Smarca3 诱导 Anxa2-p11 的构象变化，其遵循诱导拟合模型。Smarca3 结合 DNA 中的 B框元件，包含 Anxa2-p11 增加了 Smarca3 与固定化 B框元件的结合。小鼠 N2A 神经母细胞瘤细胞中的报告基因分析表明 Anxa2-p11 增强了 Smarca3 的转录激活。在细胞中，Smarca3 与 Anxa2-p11 的相互作用将 Smarca3 锚定到核基质上。使用基因敲除小鼠，Oh 等人（2013）表明海马 p11 和 Smarca3 是对用作抗抑郁药的选择性血清素再摄取抑制剂的行为反应所必需的。

▼ 基因结构
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哈德等人（1992）确定，与其他编码 S-100 蛋白的基因一样，p11 基因的转录区被 2 个内含子分开，一个位于 5 引物非翻译部分，另一个位于蛋白质编码区。与所有其他 S-100 基因一样，第二个内含子将 2 个相应氨基酸的密码子分开，这些氨基酸位于连接 2 个螺旋-环-螺旋（EF-hand）基序的序列中。最有可能代表 CLP11 启动子的 5-prime 非翻译区的特点是 G+C 含量高，可能是 CpG 岛的一部分。在 5-prime 非翻译区中鉴定了几个假定的转录因子结合位点。其中，β-DRE元件，最早在β-珠蛋白启动子（141900），是最值得注意的，因为它也存在于 ANXA2 基因的启动子中。它可能负责在某些细胞分化过程中同时诱导 CLP11 和 ANXA2 表达。限制映射和测序表明 CLP11 覆盖了大约 11 kb 的一段。

黄等人（2003）确定 S100A10 基因的启动子区域缺乏 TATA 框，但有一个不完整的 CAAT 框和 2 个推定的调控元件簇，它们共同包括 γ-干扰素（IFNG; 147570 ）-激活序列（GAS）、γ -铁响应元件（IRE）和 AP1（参见 JUN, 165160）、SP1（ 189906 ）和 AP2（ 107580 ）的结合位点。

▼ 测绘
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库贝等人（1991）和Dooley 等人（1992）克隆并测序了全长人 p11 钙蛋白酶 I 轻链的 cDNA。关于基因在人类1号染色体上的位置（通过与小鼠的同源性预测），值得注意的是几个S100相关基因——CAGA（S100A8；123885）、CAGB（S100A9；123886）、CACY（S100A6；114110 ）和 CAPL（S100A4; 114210 ）--也位于其近端部分的 1q 上。Dooley（1992）指出钙凝蛋白 I 轻链（p11）不同于钙颗粒蛋白 A（CAGA；也称为 S100A8）。CAGA 基因编码囊性纤维化抗原的 11-kD 亚基。沃尔兹等人（1993）证明了人类CAL1L基因确实在1q21的，DNA的2.05 MB内物理地连接到编码毛透明蛋白（基因190370），聚丝蛋白（135940），外皮蛋白（147360），兜甲蛋白（152445），和钙周期蛋白（S100A6; 114110），以该顺序。小鼠 p11 基因位于 3 号染色体上与人类 1 号染色体同源的区域，即 1q21。小鼠基因在许多含有上皮的组织中高度表达，例如肠、肾和肺。

▼ 命名法
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谢弗等人（1995）从 1q21 中分离出一个 YAC，其上可以定位 9 个不同的编码 S100 钙结合蛋白的基因。S100 基因的集群组织允许根据它们在染色体上的物理排列引入新的逻辑命名法，S100A1（ 176940 ）最靠近端粒，S100A9 最靠近着丝粒。在新命名法中，CAL1L 变为 S100A10。

▼ 动物模型
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通过在 S100a10 缺陷小鼠中诱导腹膜炎症反应，O'Connell 等人（2010）表明 S100a10 是体内巨噬细胞迁移和体外纤溶酶（ 173350 ）产生所必需的。S100A10的损失也导致亲MMP9（激活减弱120361）。奥康奈尔等人（2010）得出结论，S100A10 直接参与巨噬细胞对炎症刺激的反应。