外胚层发育不良、外指畸形和黄斑营养不良

钙粘蛋白，例如 CDH3，是负责钙依赖性细胞-细胞粘附的完整膜糖蛋白。

▼ 克隆与表达
------
Nose 和 Takeichi（1986）鉴定了一种在小鼠胎盘中表达的新型钙粘蛋白细胞粘附分子 P-钙粘蛋白。

使用小鼠 P-钙粘蛋白作为探针，Shimoyama 等人（1989）从表皮样癌细胞系（A431） cDNA 文库中克隆了人 CDH3。推导出的 829 个氨基酸的蛋白质包含一个信号序列、一个跨膜区、4 个胞外域中的半胱氨酸残基和 3 个 N 连接的糖基化位点。CDH3 与小鼠蛋白具有 82% 的序列同源性，与 uvomorulin（CDH1; 192090 ）具有 67% 的同源性。Northern印迹分析显示A431细胞中有3.2-kb的转录物，但在人胎盘中没有。A431 细胞和转染的 NIH 3T3 细胞的蛋白质印迹分析显示表观分子量超过 116 kD。

▼ 测绘
------
E-钙粘蛋白（CDH1）和P-钙粘蛋白基因在小鼠的8号染色体上紧密相连（Hatta等，1991）。由于人类 CDH1 基因座位于 16q22.1，因此 P-钙粘蛋白基因可能位于同一位置。克雷米迪奥蒂斯等人（1998）使用体细胞杂交板将人类 CDH3 基因定位到 16q22.1。他们证明，钙粘蛋白5倍的基因（CDH1; CDH3; CDH5，601120 ; CDH8，603008 ;和CDH11，600023）在16q21-q22.1区域聚集。

▼ 基因功能
------
下山等人（1989）发现转染到 NIH 3T3 细胞中的 CDH3 在细胞-细胞边界表达。表达 CDH3 的细胞也比亲本细胞系更紧密地相互粘附。

索勒等人（2002）发现人乳中含有高水平的 P-钙粘蛋白。免疫组织化学显示泌乳组织上皮细胞中 P-钙粘蛋白的顶端染色，染色模式类似于分泌蛋白的染色模式。在细胞-细胞边界处未发现染色。人乳的蛋白质印迹分析揭示了一种截短的、可溶性 80-kD P-钙粘蛋白，含有细胞外结构域但不含细胞内结构域。

P-钙粘蛋白的过度表达与高组织学级别的增殖性病变、细胞极性降低和乳腺癌患者的不良生存相关。体外研究表明它可以被抗雌激素药物 ICI 182,780 上调，这表明缺乏雌激素受体-α（ESRA；133430）信号可能导致异常的 P-钙粘蛋白过度表达及其在诱导乳腺癌细胞侵袭中的作用和迁移。阿尔伯格里亚等（2010）表明 ICI 182,780 能够增加 P-钙粘蛋白启动子活性，诱导高水平的活性染色质标记 H3 赖氨酸-4 二甲基化（H3K4me2）。阿尔伯格里亚等（2010）还表明 CEBPB（ 189965）能够上调乳腺癌细胞中的 CDH3 启动子活性。此外，P-钙粘蛋白和 CEBPB 的表达在人类乳腺癌中高度相关，并且与乳腺癌患者的较差预后有关。作者得出结论，MCF-7/AZ 乳腺癌细胞中 ICI 182,780 对 P-钙粘蛋白的表观遗传上调是通过 CDH3 启动子处的染色质重塑发生的，提出越来越多的证据表明，抗雌激素抑制 ESRA 信号传导可能能够诱导表达ESRA 抑制基因，在适当的细胞生物学背景下，可能有助于乳腺癌细胞侵袭表型。

梅舍尔等人（2017）发现低表皮 PAR3（PARD3; 606745）和高 P-钙粘蛋白表达与人类黑色素瘤进展相关。原发性肿瘤中 P-钙粘蛋白表达升高与黑色素瘤患者的存活率降低有关。与原发肿瘤中的表达相比，P-钙粘蛋白在转移灶中的表达较低。研究结果表明，P-钙粘蛋白在原发性黑色素瘤的发生、生长和进展中很重要，但黑色素瘤细胞在转移定植后可能变得孤立于 P-钙粘蛋白介导的作用。表皮 Par3 表达缺失的小鼠经历了黑色素细胞去分化、运动和增生。在本土黑色素瘤模型中，Par3 的失活导致肿瘤形成和肺转移增加。梅舍尔等人（2017）得出的结论是，角质形成细胞 Par3 功能降低允许 P-钙粘蛋白依赖性生态位用于黑素细胞转化、侵袭和转移，并且 PAR3 具有外在的肿瘤抑制功能。

▼ 分子遗传学
------
少毛症伴幼年性黄斑营养不良

少毛症伴幼年性黄斑营养不良（HJMD; 601553 ）是一种罕见的隐性疾病。斯普雷彻等人（2001）研究了 4 个大的近亲 HJMD 家庭和 11 个受影响的个体，属于以色列北部的德鲁兹人。通过纯合子映射，他们将疾病基因座分配到 16q22.1，即包含 CDH3 基因的区域。搜索这个候选位置，他们在所有 4 个家族的 CDH3 基因（ 114021.0001 ）的外显子 8 中发现了一个常见的纯合缺失。

外胚层发育不良、外指畸形和黄斑营养不良综合征

克亚尔等人（2005）研究了 2 个患有外胚层发育不良、外指畸形和黄斑营养不良综合征（EEMS; 225280 ）的家族，并在受影响的个体中鉴定了 CDH3 的纯合突变：错义突变（ 114021.0003 ）和缺失（ 11040421 ）。

▼ 等位基因变体（ 4 精选示例）：
------

.0001 先天性少毛症，伴青少年黄斑病变
CDH3, 1-BP DEL, 981G
在 4 个德鲁兹家庭中，Sprecher 等人（2001）证明，幼年性黄斑营养不良症（HJMD; 601553 ）是由 CDH3 翻译起始位点（ATG）的外显子 8 中第 981 位鸟嘌呤核苷酸的纯合缺失引起的。981delG 突变消除了 NlaIII 的识别位点，预计会导致移码，在突变位点下游的 23 个残基处引入一个提前终止密码子。这些患者皮肤中mRNA和CDH3蛋白的表达降低。

.0002 先天性少毛症，伴有青少年黄斑部病变
CDH3, ARG503HIS
Indelman 等人在一个患有少毛症伴幼年性黄斑营养不良（HJMD; 601553 ）的家庭中（2002）在 CDH3 基因的外显子 11 的核苷酸 1508 处发现了纯合的 G-to-A 转换，导致在 P-钙粘蛋白序列（R503H）的 503 位，his 替换为 arg。氨基酸替换影响高度保守的残留物，并预计会改变 P-钙粘蛋白的 Ca（2+）结合域。这是 CDH3 中报道的第一个致病性错义突变。

.0003 外胚层发育不良、外胚层发育不良和黄斑发育不良综合征
CDH3、ASN322ILE
在Albrectsen 和 Svendsen（1956）先前报道的来自丹麦近亲家族的患有外胚层发育不良、外指畸形和黄斑营养不良综合征（EEMS; 225280 ）的受影响个体中，Kjaer 等人（2005）确定了 CDH3 基因外显子 8 中 965A-T 颠换的纯合性，导致高度保守的基序中的 asn322-to-ile（N322I）取代，预计会影响 Ca（2+）结合并改变细胞-细胞结合功能。未受影响的表亲父母都是突变的杂合子。

.0004 外胚层发育不良、外胚层发育不良和黄斑发育不良综合征
CDH3, 1-BP DEL, 829G
在Balarin Silva 等人先前报道的巴西家族中，一名患有外胚层发育不良、外指畸形和黄斑营养不良综合征（EEMS; 225280 ）的受影响个体（1999） , Kjaer 等（2005）鉴定了 CDH3 基因外显子 7 中 1-bp 缺失（829delG）的纯合性，在残基 295 处引入移码和过早终止密码子，预测会导致无功能蛋白质同时缺乏其细胞内和跨膜结构域及其细胞外钙粘蛋白重复 3-5。先证者的父母、兄弟和儿子都是该突变的杂合子。兄弟表现出轻微的症状，第 1、2、3 和 4 指之间有轻微的双指并指和小而宽的牙齿，但眼科和头发检查并不明显。