胼胝体发育不全、心脏、眼部和生殖器综合征

Reid 和 Hemperly（1990）从 Kelly 神经母细胞瘤文库中获得了一个全长 NCAD 克隆。NCAD 基因编码 907 个氨基酸的蛋白质，其中包括 159 个氨基酸的信号序列。人和小鼠的核苷酸序列有 96% 相同。

▼ 基因结构
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宫谷等人（1992）表明，小鼠 Ncad 基因由 16 个外显子组成，分布在超过 200 kb 的基因组 DNA 中。与其 cDNA（4.3 kb）相比，N-钙粘蛋白基因的大尺寸归因于第一个和第二个内含子分别长 34.2 kb 和超过 100 kb 的事实。宫谷等人（1992）比较了 NCAD、肝细胞粘附分子（LCAM；见192090 ）和 PCAD（CDH3）基因并表明它们之间的外显子-内含子边界是完全保守的，只是 P-钙粘蛋白的第一个外显子包括第一个和其他两个基因的第二个外显子。此外，第二个内含子相当于 P-钙粘蛋白中的第一个内含子，非常大，并且这种结构特征在所有 3 个基因中都是保守的。

沃利斯等人（1994）证明人类 N-cadherin 基因包含 16 个外显子，其序列与小鼠 NCAD 基因（包括大的第一和第二个内含子）和其他 cadherin 基因高度相似。

▼ 测绘
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在对一组体细胞杂交体的南方分析中，Walsh 等人（1990）将 NCAD 基因定位到 18 号染色体。通过种间回交分析，Miyatani 等人（1992）发现小鼠中的基因位于 18 号染色体的近端区域。

通过原位杂交，Wallis 等人（1994）将 N-钙粘蛋白的映射位置细化到 18q11.2。

Stumpf（2020）根据 CDH2 序列（GenBank BC036470 ）与基因组序列（GRCh38）的比对将 CDH2 基因定位到染色体 18q12.1 。

▼ 基因家族
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钙粘蛋白基因家族编码介导钙离子依赖性粘附的蛋白质（Takeichi，1987）。该家族的三个成员是 E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和 P-钙粘蛋白。E-钙粘蛋白似乎与称为 uvomorulin 的蛋白质相同。N-钙粘蛋白在大脑、骨骼肌和心肌中表达。

▼ 基因功能
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Hermiston 和 Gordon（1995）指出，小鼠肠道上皮在整个生命过程中表达一系列“发育事件”——增殖、谱系分配、迁移、分化和死亡。扩散仅限于 Lieberkuhn 的地下室。隐窝的多能干细胞产生肠细胞、产生粘液的杯状细胞、肠内分泌细胞和潘氏细胞。这 4 个谱系的细胞在有序迁移过程中分化，并且经常通过细胞凋亡和脱落或吞噬作用消除。更新很快（3 到 20 天）。细胞培养研究的结果表明钙粘蛋白-连环蛋白复合物调节细胞极性、连接复合物的形成、迁移和增殖。赫米斯顿和戈登（1995）在小肠上皮细胞中活性启动子的控制下，用显性负 N-钙粘蛋白突变体转染胚胎干细胞，并将它们导入 C57BL/6 囊胚。对成年嵌合小鼠的分析表明，突变体沿整个隐窝-绒毛轴而不是仅在绒毛上皮中表达，会产生类似于克罗恩病的炎症性肠病（参见266600）。该突变扰乱了隐窝中的增殖、迁移和死亡模式，导致了腺瘤。该模型提供了对成人器官中钙粘蛋白功能以及炎症性肠病和肠道肿瘤的潜在因素的见解。

在双侧对称的脊椎动物身体计划中，许多器官不对称发育。加西亚-卡斯特罗等人（2000）证明细胞粘附分子 N-钙粘蛋白是最早在鸡胚胎中不对称表达的蛋白质之一，并且在原肠胚形成期间需要其活性才能正确建立左右轴。阻断 N-钙粘蛋白功能会随机化心脏循环并改变 Snail（ 604238 ）和 Pitx2（ 601542 ）的表达，后者是调节左右不对称的分子级联的后期组件。然而，这个级联的其他组件的表达，Nodal（ 601265 ）和 Lefty（见601877），在阻断 N-钙粘蛋白功能后没有变化，表明在左右形态发生的建立中存在平行途径。加西亚-卡斯特罗等人（2000）得出结论，他们的结果表明 N-钙粘蛋白介导的细胞粘附事件是建立左右不对称所必需的。

在某些中枢神经系统突触中，突触前到突触后的粘附至少部分由 CDH2 介导。田中等人（2000）证明，在通过钾处理或应用 N-甲基-D-天冬氨酸或 α-拉曲毒素使培养的海马神经元去极化后，突触 CDH2 会二聚化并变得具有明显的蛋白酶抗性。抵抗力持续至少 2 小时，而其他表面分子，包括其他钙粘蛋白，则完全降解。蛋白酶抗性的获得和 CDH2 的二聚化不依赖于新的蛋白质合成。田中等人（2000）得出结论，突触粘附是动态和局部控制的，并受突触活动的调节。

阿雷吉等人（2000）证明，包含触角足同源域的第三个螺旋的细胞渗透性（Trojan）肽与模拟 CDH2 细胞质域的近膜（JMP）区域的肽融合导致 CDH2 和 β-1 整联蛋白的抑制。 ITGB1; 135630）函数。显微镜分析表明，与 CDH2 细胞质结构域结合的 JMP 的表达导致钙粘蛋白底物上神经突生长的减少。用 JMP 处理细胞导致 FER 的释放（ 176942）来自钙粘蛋白复合物及其在整合素复合物中的积累。FER 在整联蛋白复合物中的积累和 JMP 的抑制作用可以用模拟 FER 的第一个卷曲螺旋结构域的肽来逆转。结果表明 FER 介导 CDH2 和 ITGB1 之间的串扰。

范阿肯等人（2002）研究了视网膜母细胞瘤和正常视网膜组织中的钙粘蛋白-连环蛋白复合物。在这两种情况下，他们发现 N-钙粘蛋白与α-和β-连环蛋白（116805；116806）相关，但与 E-钙粘蛋白（CDH1；192090）或 P-钙粘蛋白（CDH3；114021）、视网膜母细胞瘤细胞相反与正常视网膜，表达 N-钙粘蛋白/连环蛋白复合物，不规则分布并与细胞骨架弱连接。在视网膜母细胞瘤中，这种复合物充当入侵促进剂。

在培养的大鼠海马神经元中，Togashi 等人（2002）表明，已知海马钙粘蛋白（cadherin-8, 603008 ; cadherin-11, 600023 ; 和 N-cadherin）的阻断导致树突棘形态的改变，例如脊柱的丝状伪足样伸长和其分叉头部结构，伴随着突触后蛋白质分布的破坏和突触小泡循环的扰动。研究结果表明钙粘蛋白调节树突棘形态发生和相关的突触功能。

鲁宾内克等人（2003）研究了由 CDH2 和 NCAM1（ 116930 ）介导的垂体细胞接触在 GH 调节中的作用（ 139250））分泌。RT-PCR 显示 CDH2 mRNA 在 12 个分泌 GH 的腺瘤中有 8 个表达，而在 7 个催乳素细胞腺瘤中有 1 个表达。CDH2 和 NCAM1 在腺瘤以及成人和胎儿正常垂体组织中的表达相似。细胞粘附分子（CAM）刺激使垂体胎儿培养物的 GH 分泌增加了 40% 至 60%，也使培养的 GH 腺瘤细胞的 GH 分泌增加了 40% 至 75%。通过抗 CDH2 抗体破坏 CDH2 同源性结合使胎儿的 GH 分泌减少了 40%，但不是肿瘤性的。该研究表明，由粘附分子之间的同源相互作用介导的垂体细胞 - 细胞接触调节人类 GH 分泌。

Hayashi 和 Carthew（2004）研究了体内果蝇视网膜生物模式的物理基础。他们证明 E-钙粘蛋白和 N-钙粘蛋白介导视网膜上皮细胞之间的顶端粘附。N-钙粘蛋白在视网膜细胞亚群（视锥细胞）中的差异表达导致它们形成一个整体形状，从而最大限度地减少了它们与周围细胞的表面接触。在正常和实验操作条件下，该组中的细胞以与肥皂泡相同的方式堆积在一起。锥体细胞群的成形及其组件的包装精确地模仿了表面最小化的物理趋势。林和卡尔修（2004）得出结论，由于细胞表面力学，N-钙粘蛋白的简单模式表达导致细胞的复杂空间模式。

班赫等人（2009）表明 N-cadherin 的前 2 个细胞外结构域与抑制性受体 KLRG1（ 604874 ）相互作用，阻断 KLRG1 与 E-cadherin 的相互作用，并可以调节 KLRG1 信号传导。

蔡等人（2020）指出，在斑马鱼脊髓中，尽管在形态发生和生长过程中存在嘈杂的形态原信号传导和大规模细胞重排，但神经祖细胞仍形成刻板模式。通过直接测量 3 种内源性神经祖细胞的粘附力和偏好，Tsai 等人（2020）为差异粘附模型提供了证据，其中细胞间粘附的差异介导了细胞分选。不同类别钙粘蛋白的细胞类型特异性组合表达，包括 N-钙粘蛋白、钙粘蛋白-11 和原钙粘蛋白-19（PCDH19; 300460 ），导致离体同型偏好和体内模式稳健性。差异粘附代码由 shh（ 600725）形态发生素梯度。蔡等人（2020）提出，组织形态发生过程中的稳健模式是由于基于粘附的自组织和形态原导向的模式之间的相互作用。

▼ 分子遗传学
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致心律失常性右心室发育不良 14

在分离常染色体显性致心律失常性右心室发育不良（ARVD14; 618920 ）的 3 代南非家族的受影响成员中，Mayosi 等人（2017）确定了与疾病完全分离的 CDH2 基因（Q229P; 114020.0001 ）中错义突变的杂合性。对另外 73 名 ARVD 先证者的筛查显示 1 名患者在 CDH2 中有另一个错义突变（D407N；114020.0002）。

胼胝体发育不全、心脏、眼部和生殖器综合征

在 9 名具有胼胝体发育不全、心脏、眼部和生殖器综合征（ACOGS; 618929 ）的无关患者中，Accogli 等人（2019）鉴定了 CDH2 基因中从头突变的杂合性（参见，例如，114020.0003 - 114020.0007）。功能分析表明，这些突变通过影响自结合以及与野生型 N-钙粘蛋白的反式结合来损害 N-钙粘蛋白的细胞粘附功能。作者注意到在受影响个体中观察到的神经发育特征，包括胼胝体发育不全、脑室周围结节异位、嗅觉减退、镜像运动、Duane 异常和肩部肌肉神经支配异常，作者认为 CDH2 在神经元迁移和轴突寻路中起着关键作用.

在 4 名不相关的 ACOGS 患者中，Reis 等人（2020）鉴定了 CDH2 基因突变的杂合性（参见，例如，114020.0008 - 114020.0009）。

▼ 等位基因变体（ 9 精选示例）：
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.0001 致心律失常性右心室发育不良，家族性，14 岁
CDH2、GLN229PRO
在患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD14; 618920 ）的 3 代南非白人家族（ACM2）的受影响成员中，Mayosi 等人（2017）鉴定了 CDH2 基因中 c.686A-C 颠换的杂合性，导致 EC1 域内高度保守的残基发生 gln229-to-pro（Q229P）取代。该突变与家族中的疾病完全分离，在 200 条南非白人对照染色体或 1000 基因组或 ExAC 数据库中未发现。

.0002 致心律失常性右心室发育不良，家族性，14 岁
CDH2、ASP407ASN（ rs568089577 ）
在一名患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD14; 618920 ）的南非白人男子（ ACM11 ）中，Mayosi 等人（2017）确定了 CDH2 基因中 c.1219G-A 转换的杂合性，导致在 EC3 域内高度保守的残基处发生 asp407 到 asn（D407N）的替换。在他未受影响的母亲或 200 条南非白人对照染色体或亥姆霍兹数据库中均未发现这种突变；然而，它在 1000 Genomes 数据库中出现一次（次要等位基因频率，0.0002）和一次在 ExAC 数据库中（MAF，0.000008）。

.0003 胼胝体、心脏、眼部和生殖器综合征的发生
CDH2, ASP597ASN
在一名 9 岁男孩（患者 2）中，胼胝体发育不全、三尖瓣反流、Duane 异常和右侧上睑下垂以及小阴茎（ACOGS; 618929 ），Accogli 等人（2019）鉴定了 CDH2 基因中从头 c.1789G-A 转变（c.1789G-A，NM_001792.5）的杂合性，导致在钙结合中高度保守的残基处发生 asp597-to-asn（D597N）取代EC4-EC5 链接器区域内的站点。在 gnomAD 数据库中未发现该突变。对转染的 L 细胞的分析表明，与野生型 N-钙粘蛋白相比，表达 D597N 变体的细胞显示聚集减少，形成更小的聚集体并导致与野生型相比显着降低的聚集指数。此外，混合聚集试验表明，与野生型相比，D597N 突变体形成的混合聚集体更少。作者得出结论，D597N 突变通过影响自结合以及与野生型 N-钙粘蛋白的反式结合来损害 N-钙粘蛋白的细胞粘附功能。

.0004 胼胝体、心脏、眼部和生殖器综合征的发生
CDH2, ASP597TYR
Accogli 等人在 2 个月时死于胼胝体发育不全、房室管缺损和眼球移动伴扫视侵犯的女婴（患者 3）中（ACOGS；618929）（2019）鉴定了 CDH2 基因中从头 c.1789G-T 颠换（c.1789G-T，NM_001792.5）的杂合性，导致 asp597 到 tyr（D597Y）取代在高度保守的残基EC4-EC5 接头区域内的钙结合位点。在 gnomAD 数据库中未发现该突变。在出生 8 周时，先证者出现进行性呼吸急促，伴有心脏肥大、肺水肿，最终出现无脉性心动过缓，复苏尝试未成功。

.0005 胼胝体、心脏、眼部和生殖器综合征的发生
CDH2, TYR676CYS
在一名患有胼胝体发育不全、心脏、眼部和生殖器综合征（ACOGS; 618929 ）的 24 岁男性（患者 7 ）中，Accogli 等人（2019）鉴定了 CDH2 基因中从头 c.2027A-G 转变（c.2027A-G，NM_001792.5）的杂合性，导致 EC5 结构域内高度保守的残基的 tyr676 到 cys（Y676C）取代。在他未受影响的父母或 2 个同胞中，或在 gnomAD 数据库中都没有发现这种突变。对转染的 L 细胞的分析表明，与野生型 N-钙粘蛋白相比，表达 Y676C 变体的细胞显示聚集减少，形成更小的聚集体，并导致与野生型相比显着降低的聚集指数。此外，混合聚集试验表明，与野生型相比，Y676C 突变体形成的混合聚集体更少。作者得出结论，Y676C 突变通过影响自结合以及与野生型 N-钙粘蛋白的反式结合来损害 N-钙粘蛋白的细胞粘附功能。

.0006 胼胝体、心脏、眼部和生殖器综合征的发生
CDH2, 2-BP DEL, 2563CT
在一名 37 岁女性（患者 8）中，患有胼胝体发育不全、心脏、眼部和生殖器综合征（ACOGS；618929），Accogli 等人（2019）确定了 CDH2 基因中从头 2-bp 缺失（c.2563_2564delCT, NM_001792.5）的杂合性，导致预计会导致过早终止密码子（Leu855ValfsTer4）和缩短的细胞质尾的移码。

.0007 胼胝体、心脏、眼部和生殖器综合征的发生
CDH2、4-BP DUP、NT2564
在一名 12.75 岁男孩（患者 9）中，患有胼胝体发育不全、心脏、眼部和生殖器综合征（ACOGS；618929），Accogli 等人（2019）确定了 CDH2 基因中从头 4-bp 重复（c.2564_2567dup）的杂合性，导致预计会导致过早终止密码子（Leu856PhefsTer5）和缩短的细胞质尾的移码。

.0008 胼胝体、心脏、眼部和生殖器综合征的发生
CDH2、IVSDS、GA、+1
在一名患有胼胝体发育不全、主动脉缩窄和 Peters 异常（ACOGS; 618929 ）的男孩（患者 1 ）中，Reis 等人（2020）确定了 CDH2 基因中一个从头剪接变体（c.702+1G-A）的杂合性，预计会导致供体剪接位点丢失并导致提前终止密码子。在 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0009 胼胝体、心脏、眼部和生殖器综合征的发生
CDH2, VAL162ASP
在牙买加血统的男孩（患者 2）中，胼胝体发育不全、Peters 异常和双侧隐睾症（ACOGS；618929），他之前被Reis 等人报告为患者 6（2008） , Reis 等（2020）确定了 CDH2 基因中 c.485T-A 颠换的杂合性，导致 val162-to-asp（V162D）取代。在 gnomAD 数据库中未发现该突变。