CAFFEY病

有证据表明卡菲病（CAFYD）是由染色体 17q21 上的 α-1 胶原 I 型基因（COL1A1; 120150 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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卡菲病是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是婴儿期大量骨膜下新骨形成，通常涉及长骨、下颌骨和锁骨的骨干。疼痛性肿胀和全身发热常伴随发作，通常在 5 个月前开始并在 2 岁前消退。实验室检查结果包括碱性磷酸酶水平升高，有时白细胞计数和红细胞沉降率升高。反复发作并不常见（Gensure 等人的总结，2005 年）。

▼ 临床特点
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婴儿皮质骨肥大症具有一些不寻常的遗传性疾病特征。它很少在 5 个月大后出现，通常在 2 岁后自行消退；它有时在出生时就存在，并已在子宫内的胎儿中通过 X 光确定。急性表现本质上是炎症性的，伴有发热和受累骨骼（例如下颌骨、肋骨）的热、触痛肿胀。尽管在急性期出现显着的放射学变化，但先前受影响的骨骼在重新研究时通常是完全正常的。然而，Taj-Eldin 和 Al-Jawad（1971）描述了一个从婴儿期开始随访的病例，记录到 19 岁（1971 年）（色素失禁症（308300）是另一种家族性疾病，其中出生时和生命早期的“活动性”病变可能很少或没有残留。） Pickering 和 Cuddigan（1969）表明继发于血小板增多症的血管闭塞可能参与了发病机制。Pajewski 和 Vure（1967）报道了该家族 3 名成员的 X 射线检查结果。

麦克拉克兰等人（1984）跟进了杰拉德等人报道的法裔加拿大亲属（1961）。在原始报告中确定的 14 名受影响儿童中，增加了 20 例新病例。麦克拉克兰等人（1984）评论说，这种疾病的散发形式正在消失，在过去的 7 年中没有出现此类病例。在散发病例中，最常受累的骨骼是下颌骨、尺骨和锁骨，肋骨和肩胛骨经常受累。在他们对 14 个家族病例的放射学研究中，没有发现肋骨或肩胛骨受累。仅在 3 名儿童中发现锁骨受累。胫骨最常涉及家族性病例。博罗霍维茨等人（1991）描述了一个非血缘家庭中的 2 个受影响的同胞；一名女孩在 5 个月大时腓骨受累，11 岁时胫骨受累复发。她的弟弟在 4 个月大时因面部肿胀、发烧和烦躁不安而住院。

Suphapeetiporn 等（2007）报道了一个 3 代泰国家庭，其中 5 个人患有卡菲病。最年长的人是一名 75 岁的男子，他从孩提时代起就双腿弯曲，多次外伤性骨折、手短、脊柱后凸和椎骨压缩性骨折。对其他受影响的家庭成员的检查显示长骨有角畸形、身材矮小和龋齿，但未受影响的家庭成员也有龋齿。作者建议身材矮小和持续性骨畸形应包括在 Caffey 病的临床范围内。

临床变异性

勒科利尔等人（1992）描述了一个产前卡菲病的病例。妊娠 20 周时的超声检查检测到长骨的主要角度。虽然没有看到骨折，但肋骨的不规则表明有多个骨痂形成，并且可以诊断出致命的成骨不全症。脐带穿刺术显示明显的白细胞增多，主要是由于中性粒细胞，以及血清肝酶水平升高。由于“胎盘水肿”的快速出现和成骨不全的可能诊断，妊娠在 23 周时终止。特殊的 X 射线视图显示长骨骨干皮质的双重轮廓。勒科利尔等人（1992）建议这种形式应称为致命的产前皮质肥厚。

de Jong 和 Muller（1995）描述了 2 名患有 Caffey 病的同胞围产期死亡。第一个同胞的产前超声诊断是短肢侏儒症和非特异性类型的胸椎发育不良，可能是成骨不全。第二位同胞在超声检查上有类似的表现。增厚的不规则回声密集骨干有助于诊断。De Jong 和 Muller（1995）同意LeColier 等人的观点（1992）认为胎盘水肿和羊水过多是有用的预后迹象。两者的存在似乎表明预后非常差。不能排除其中一位父母在婴儿期患有亚临床 Caffey 病的常染色体显性遗传，因为有报道说偶然发现了该病。凯勒和彼得森，1956 年）。父母性腺嵌合是另一种可能性。尽管没有父母血缘关系，但在健康父母所生的男性和女性同胞中出现这种情况表明，这是一种致命的产前发病类型的皮质肥厚症的常染色体隐性遗传。

Kamoun-Goldrat 等人（2008）描述了一个胎儿，它代表了一对年轻、健康、非近亲的夫妇的第一次怀孕。在诊断出严重的成骨不全症后，妊娠 30 周时终止妊娠。死后 X 光片、尸检和组织学研究显示出严重的产前皮质骨质增生的典型特征。

▼ 诊断
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产前诊断

Stevenson（1993）描述了一个案例，表明在家族性非致死性病例中可以在子宫内检测到 Caffey 病。35.5 周龄时的超声检查显示胫骨弯曲和桡骨皮质不规则。出生 39 周时出现轻微的腿部弯曲；在 2.5 个月大时，所有长骨均受累。一位姐妹、母亲和一位舅舅记录了卡菲病。

▼ 遗传
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Gerrard 等人的报告暗示了 Caffey 病的常染色体显性遗传（1961），Van Buskirk 等人（1961）、霍尔曼（1962）等。Van Buskirk 等人观察到男性对男性的遗传（1961）。Bull 和 Feingold（1974）报道了 2 位受影响的姐妹，其中一位患有儿子和女儿，另一位是正常的女儿和儿子。弗里德等人（1981）在一个家庭的 2 代人的 3 个兄弟姐妹中观察到 9 名受影响的人。报告了 1 例男性间遗传和 1 例明显的非外显率。Newberg 和 Tampas（1981）对 1961 年报告的 11 例病例的家庭进行了随访（坦帕斯等人，1961 年；Van Buskirk 等人，1961 年）。从那时起，发生了 10 例新病例，证实了常染色体显性遗传。埃默里等人（1983）描述了 3 代中 8 位受影响的人。

在Gensure 等人分离卡菲病的 24 名受影响的家庭成员中（2005）在 COL1A1 基因（ 120150.0063 ）中发现了 R836C 突变，只有 19（79%）名经历了皮质肥厚的发作，5（21%）名专性携带者没有，这与外显率降低一致。

▼ 测绘
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Gensure 等人（2005）对一个患有 Caffey 病的大家族进行了全基因组定位，揭示了与染色体 17q21 的连锁。精细映射将标记 D17S1868 和 D17S1877 之间的链接区域减少到 2.3 Mb 的间隔；对于标记 D17S1795（theta = 0.0），获得的最大 2 点对数值为 6.78。

▼ 分子遗传学
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Gensure 等人在来自 3 个不相关的 Caffey 病家族的受影响个体和专性携带者中（2005）确定了 COL1A1 基因（R836C; 120150.0063 ）中arg836 到 cys 突变的杂合性，涉及 I 型胶原蛋白 α-1 链的三螺旋结构域。受影响的个体或任何家族中的特定携带者均未出现主要 I 型胶原疾病、成骨不全症的临床症状（见166200）；然而，在 3 个家族中的 2 个家族中，携带该突变的个体确实有关节过度松弛、皮肤过度伸展和腹股沟疝，这些特征见于 Ehlers-Danlos 综合征（见130000），其中某些形式是由 COL1A1 突变引起的。

在患有 Caffey 病的泰国家庭的受影响成员中，Suphapeetiporn 等人（2007）确定了 COL1A1 基因中 R836C 突变的杂合性。

Kamoun-Goldrat 等人（2008）确定了胎儿肺组织中 COL1A1 基因 R836C 突变的杂合性，该胎儿在妊娠 30 周时终止妊娠而患有严重的产前皮质骨质增生。他们指出，Gensure 等人在另外 2 例此类病例中未发现这种突变（2005）并推测其他基因的突变可能与产前和婴儿期皮质肥厚有关。

▼ 历史
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有关约翰·卡菲（1895-1978）的传记，请参阅Griscom（1995 ）。