伯基特淋巴瘤

有证据表明伯基特淋巴瘤除了涉及 MYC 基因和免疫球蛋白基因的易位外，还可能由 MYC 基因的体细胞突变（ 190080 ）引起（参见147220）。

▼ 说明
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Burkitt 淋巴瘤是一种罕见的侵袭性 B 细胞淋巴瘤，占儿童淋巴瘤的 30% 至 50%，但仅占成人淋巴瘤的 1% 至 2%（Harris 和 Horning，2006 年）。它由涉及 MYC 基因（ 190080 ）和 lambda 或 kappa 轻链免疫球蛋白基因（ 147220 , 147200 ）的染色体易位引起。伯基特淋巴瘤与爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）有因果关系，尽管其发病机制尚不清楚。

▼ 临床特点
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安德森等人（1986）描述了一个美国家庭中的 2 个姐妹，她们分别在 11 和 22 岁时死于伯基特淋巴瘤。母亲和2个健康兄弟有淋巴细胞亚群异常。淋巴细胞的遗传性紊乱被认为是伯基特淋巴瘤家族聚集的基础。

▼ 细胞遗传学
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大多数 BL 细胞系显示出涉及 8 号染色体（8q24 断点）和 2、14 或 22 号染色体的特定易位。这种 B 细胞肿瘤产生的免疫球蛋白类型与易位类型相关（Lenoir 等，1982）：具有 8;2 易位的那些主要产生 kappa 轻链；具有 8;22 易位的那些产生 λ 轻链；具有 8;14 易位的那些产生具有两种类型轻链的免疫球蛋白。此外，kappa 和 lambda 轻链分别对应到 2p 和 22q 区域，这两个区域与产生易位的断点有关；在 8;14 易位中，断点是免疫球蛋白重链基因定位的 14q32 带（Kirsch 等，1982）。

Klein（1981）认为 8q24 的持续参与可能表明 onc 基因的激活是该肿瘤的基础。在这方面，值得注意的是 mos onc 基因（190060）已被分配到第 8 号染色体；区域定位以及 BL 中 mos DNA 序列的信息将很有趣。在 t（8;22）型 Burkitt 淋巴瘤中，22 号染色体的断点靠近 lambda 免疫球蛋白恒定基因簇（ 147220 ），而在 CML（ 608232 ）的易位 t（9;22）中，它位于远端（伊曼纽尔等人，1984）。Burkitt 淋巴瘤和相关肿瘤在鼠浆细胞瘤（也称为骨髓瘤）中有其类似物，其中小鼠 15 号染色体与小鼠 12 号染色体（在小鼠中携带重链基因）或小鼠 6 号染色体（其携带κ轻链基因）。卡拉梅等人（1982）鉴定了小鼠 15 号染色体上的一个 DNA 区域，该区域通常在转化的小鼠淋巴细胞中重排。

哈卢斯卡等人（1987）提出的证据表明，伯基特淋巴瘤细胞系 Daudi 的 t（8;14）染色体易位发生在免疫球蛋白基因重排期间，并涉及重链多样性区域（ 146910 ）。他们认为易位是由重组酶错误引起的。

内里等人（1988）表明，携带 t（8;14）染色体易位的地方性、散发性和艾滋病相关形式的伯基特淋巴瘤在免疫球蛋白重链基因座内显示出不同的断点。来自 2 个地方性 BL 细胞系和 1 个地方性 BL 活检样本的 t（8;14）染色体连接点的克隆和测序表明，重组不涉及 14 号染色体上的 IGH 特异性重组信号或 8 号染色体上的同源序列。因此，这些事件可能不是由与 IGH 重排相同的机制或酶介导的。

▼ 病机
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EBV 在伯基特淋巴瘤和鼻咽癌中稳定维持并部分表达。潜伏感染的细胞通常含有未整合的病毒 DNA 的多个游离拷贝。在 2 Burkitt 细胞系中，Henderson 等人（1983）表明 EBV 也被整合到一条染色体中，但不同的染色体（染色体 1 和 4）。EBV 在潜伏感染细胞中持续存在多年的活跃细胞复制可以通过整合来解释。值得注意的是，整合位点从参与易位的那些位点中移除。“解释 EBV 与 Burkitt 肿瘤关联的最简单模型是 EBV 诱导 B 细胞增殖，从而为染色体易位和恶性变性提供了更多的机会”（Henderson 等，1983 年））。

哈卢斯卡等人（1987）对非洲伯基特淋巴瘤提出了以下假设：EBV 是 B 淋巴细胞的多克隆激活剂，EBV 在体外对正常 B 细胞的感染与永生化有关。在伯基特淋巴瘤流行的赤道非洲地区，80% 的儿童表现出 EBV 感染的证据。疟疾也在该地区高度流行，并导致免疫抑制。因此，在没有 T 细胞抑制的情况下，多克隆 B 淋巴细胞增殖不受抑制，可能会扩大易位细胞群。涉及 IgH 基因座的易位（ 147100）导致 MYC 癌基因的放松管制。在欧洲和北美，儿童 EBV 感染较少见，疟疾也是如此。伯基特淋巴瘤似乎发生在抗原刺激后和同种型转换期间的成熟 B 细胞中。

EBV 与非洲几乎所有 BL 相关，但仅与全球 20% 或更少的散发性 BL 病例相关。所有 BL 肿瘤都共享 Ig 和 MYC 基因的易位。EBV 感染原代 B 淋巴细胞后，EBV 确定的核抗原（EBNA）出现，首先是 EBNA2，一种特定病毒和细胞基因的转录激活剂，特别是在 NOTCH（见190198）通路中，然后是 EBNA 前导蛋白和其他 EBNA . 然后表达潜在的膜蛋白，包括与 TRAF 相互作用的 LMP1（参见601896）和丰富的 EBER（EBV 编码的小非多腺苷酸化 RNA），它们由 RNA 聚合酶 III 转录（参见606007）。

科马诺等人（1998）表明，感染重组病毒的 EBV 阴性 BL 克隆恢复了 EBV 阳性亲本克隆在软琼脂上生长的能力，并在免疫缺陷的 SCID 小鼠中具有致瘤性。此外，EBV 阳性细胞系比 EBV 阴性细胞表达更高水平的 BCL2（ 151430 ），并且对细胞凋亡的抵抗力更强。将病毒附加体复制所需的 EBNA1 转染到 EBV 阴性 BL 系中并没有恢复恶性表型或细胞凋亡抗性。科马诺等人（1998）得出结论，EBV 的持续存在是 BL 恶性肿瘤和细胞凋亡抗性所必需的。

科马诺等人（1999）表明，将 EBER1 和 EBER2 转染到 EBV 阴性 BL 系中可以恢复恶性肿瘤和细胞凋亡抗性的能力。他们认为 EBV 感染上调 BCL2 表达，保护细胞免受 MYC 诱导的细胞凋亡，并允许 MYC 发挥其致癌功能。

北川等人（2000）发现与 EBV 阴性细胞相比，EBV 阳性 Akata 和 Mutu BL 细胞系的 EBER 激活了更高水平的 IL10（ 124092 ）表达并促进了 BL 细胞的生长。RT-PCR 分析显示 EBV 阳性但不是 EBV 阴性的 BL 肿瘤表达 EBER 和 IL10，表明 BL 细胞使用 IL10 作为自分泌生长因子。IL10 增强培养物中 EBV 阴性细胞的生长，但将 IL10 转染到此类细胞中并没有赋予 SCID 小鼠的致瘤性。北川等人（2000）提出 RNA 分子可以调节细胞生长。

基因表达的 EBV 生长转化（潜伏期 III）程序在肿瘤细胞中消失，只有一种病毒蛋白 EBNA1 通过替代潜伏期 I 程序表达。不知道 BL 是否来自 B 细胞亚群，其中 EBV 自然采用潜伏期 I 感染，或者是否会从 EBV 转化的潜伏期 III 祖细胞池中选择具有有限抗原表达的克隆。凯利等人（2002）确定了 BL 肿瘤的一个子集，其中与潜伏期 III 相关的 EBNA 启动子 Wp 是活跃的，并且大多数 EBNA 都表达了，但是基因缺失已经特异性地消除了 EBNA2 的表达。凯利等人（2002）得出的结论是 BL 可以从潜伏期 III 祖细胞中选择，并且主要的选择压力是 c-Myc 拮抗剂 EBNA2 的下调。

施密茨等人（2012）使用高通量 RNA 测序和 RNA 干扰筛选发现 BL 中与 MYC（ 190080 ）合作的重要调控途径，MYC是这种癌症的定义癌基因。在 70% 的散发性 BL 病例中，影响转录因子 TCF3（E2A；147141）或其负调节因子 ID3（600277）的突变促进了 TCF3 依赖性。TCF3 激活 BL 中促存活磷脂酰肌醇-3OH 激酶途径，部分是通过增强强直 B 细胞受体信号传导。在 38% 的散发性 BL 病例中，致癌 CCND3（ 123834 ）突变产生高度稳定的细胞周期蛋白 D3 亚型，驱动细胞周期进程。

瓦拉诺等人（2017）研究了 B 细胞抗原受体（见107265）消融对 MYC 驱动的小鼠 B 细胞淋巴瘤的影响，并将其与人类伯基特淋巴瘤的观察结果进行了比较。虽然 BCR 消融本身不会显着影响淋巴瘤的生长，但 BCR 阴性（BCR-）肿瘤细胞在体外和体内表达 BCR 的（BCR+）对应物存在的情况下迅速消失。这既不需要细胞接触，也不需要 BCR+ 肿瘤细胞释放的因子。相反，BCR 损失会诱导中央碳代谢的重新布线，增加无受体淋巴瘤细胞对营养限制的敏感性。BCR 减弱糖原合酶激酶-3-β（GSK3-β；605004）支持 MYC 控制的基因表达的活性。BCR-肿瘤细胞表现出增加的GSK3-β活性并且通过GSK3-β抑制从它们的竞争性生长劣势中拯救出来。在 MAPK（参见176948）途径，通常通过 Ras（参见190020）突变的组成性激活后，恢复竞争适应性的 BCR-淋巴瘤变体使 GSK3-β 活性正常化。同样，在伯基特淋巴瘤中，激活的 RAS 突变可能会繁殖免疫球蛋白致残的肿瘤细胞，这些细胞通常只占肿瘤体积的一小部分。因此，虽然 BCR 表达增强了淋巴瘤细胞的适应性，但 BCR 靶向疗法可能会从与靶向 BCR 肿瘤细胞的药物联合使用中获益。

▼ 分子遗传学
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巴蒂亚等人（1993）筛选的MYC基因在57个BL活检和细胞系中，发现65％至少1个氨基酸取代（参见，例如，190080.0001 - 190080.0004）。在所有测试的 BL 细胞系和 2 个肿瘤活检中，突变显然是纯合的，这意味着突变通常发生在 BL 中的 MYC/免疫球蛋白易位之前。

Harris 和 Horning（2006）回顾了Hummel 等人的工作（2006）和戴夫等人（2006）报道了使用基因表达微阵列技术来提高伯基特淋巴瘤诊断的准确性。两项研究都得出结论，专家病理学家对归类为 Burkitt 淋巴瘤的病例进行的基因表达谱分析确定了一种特征性的遗传特征，可以将该肿瘤与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的病例明显区分开来。如果不治疗，伯基特淋巴瘤会迅速致命，但可以通过强化化疗治愈，通常是高剂量的环磷酰胺和抗代谢药物，以及鞘内化疗。适用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的治疗方法不能治愈伯基特淋巴瘤。

Richter 等人使用全基因组、全外显子组和转录组测序对 4 个具有免疫球蛋白基因（IG）-MYC 易位的典型 Burkitt 淋巴瘤进行了测序（2012）确定了 7 个反复突变的基因。其中一个基因 ID3 定位到 Burkitt 淋巴瘤中的局灶性纯合缺失区域。在一个扩展队列中，53 个分子定义的 Burkitt 淋巴瘤中有 36 个（68%）携带 ID3 的潜在破坏性突变。这些在体细胞超突变基序中得到了强烈的丰富。具有 IG-MYC 易位的 47 例其他 B 细胞淋巴瘤中只有 6 例（13%）携带 ID3 突变。里希特等人（2012）得出结论，他们的研究结果表明 ID3 失活和 IG-MYC 易位之间的合作是伯基特淋巴瘤发生的标志。

爱等（2012）描述了来自同一受累个体的伯基特淋巴瘤肿瘤和生殖系 DNA 的第一个完全测序的基因组，并进一步对 59 个伯基特淋巴瘤肿瘤的外显子组进行了测序，并将它们与来自 94 个弥漫性大 B 细胞淋巴瘤肿瘤的测序外显子组进行了比较。爱等（2012）确定了 70 个在 Burkitt 淋巴瘤中反复突变的基因，包括 ID3、GNA13（ 604406 ）、RET（ 164761 ）、PIK3R1（ 171833 ）和 SWI/SNF 基因 ARID1A（ 603024035 ）（ 6030224 ）。爱等（2012）表示他们的数据首次涉及癌症中的许多基因，包括 CCT6B（ 610730），SALL3（605079），FTCD（606806），和PC（608786）。ID3 突变发生在 34% 的 Burkitt 淋巴瘤中，而不发生在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中。爱等（2012）实验表明 ID3 突变促进细胞周期进程和增殖。

▼ 历史
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丹尼斯·帕森斯·伯基特（Denis Parsons Burkitt）于 1993 年去世，享年 82 ，以他描述的独特淋巴瘤以及他提出和支持的膳食纤维假说而闻名（ Heaton, 1993 ）。