大疱性类天疱疮抗原 2

胶原蛋白 XVII 是一种 II 型跨膜蛋白，是半桥粒的组成部分，其介导角质形成细胞和其他上皮细胞与底层基底膜的粘附。胶原蛋白 XVII 也可以通过蛋白水解从角质形成细胞的细胞表面脱落以产生可溶性基底膜胶原蛋白（ Franzke et al., 2002 ）。

▼ 克隆与表达
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存在于大疱性类天疱疮（BP）患者血清中的自身抗体与基底膜区结合。除了识别 240-kD 基底膜蛋白（BP240 或 DST；113810）外，它们还能识别约 50% 的所有 BP 血清和大多数妊娠疱疹患者血清中的 180-kD 蛋白。迪亚兹等人（1990）分离了 180-kD 自身抗原的 cDNA，并通过 Northern 印迹分析表明 BP180 和 BP240 抗原由不同的 RNA 转录物编码，分别具有 6.0 和 8.5 kb 的长度。他们通过免疫电子显微镜证明，与 BP240 抗原一样，BP180 抗原位于半桥粒上。

李等人（1991）发现编码 BPAG2 的 cDNA 预测了具有 2 个以 gly-XY 重复为特征的胶原结构域的氨基酸序列。

泽村等（1992）回顾了数据，明确证明 BPAG1 和 BPAG2（DST）是不同的基因产物，没有结构同源性。

李等人的工作（1993）指出 180-kD 大疱性类天疱疮抗原是一种跨膜半桥粒胶原蛋白，称为 XVII 型胶原蛋白（COL17A1）。

加塔利卡等人（1997）确定 COL17A1 蛋白，他们称之为 α1（XVII）链，由一个细胞内球状结构域、一个跨膜片段和一个包含 15 个孤立胶原亚结构域的细胞外结构域组成，最大的由 242 个氨基酸组成。

沙克等人（1998）在人类皮肤和上皮细胞中鉴定了 2 种分子形式的胶原蛋白 XVII。全长胶原蛋白 XVII 作为三个 180 kD α1（XVII）链的同三聚跨膜分子出现。第二种可溶性形式被胞外域的抗体识别，但不是胞内域的抗体。可溶形式表现出胶原 XVII 胞外域的分子特性：三个 120-kD 多肽的三螺旋 N-糖基化分子。Schacke 等人的其他研究（1998）建议 180-kD 和 120-kD 多肽都是从相同的 mRNA 翻译而来的，并且 120-kD 多肽是在翻译后产生的。

Jonsson 等人使用液滴指趾 PCR（ddPCR）（2015）量化了 20 种不同人体组织中 COL17A1 的表达，包括角膜上皮细胞。非角膜组织中 COL17A1 表达水平最高的是胎盘，其次是宫颈、气管、胸腺、小肠和食道；COL17A1 在心脏、肝脏和脾脏中几乎检测不到。然而，COL17A1 在角膜上皮细胞中的表达非常高。健康供体角膜的免疫组织化学分析显示，上皮基底膜和上皮细胞中的 COL17A1 染色最强，基质细胞中的染色水平较低。

通过对新鲜圆锥角膜的免疫组织化学分析，Oliver 等人（2016）证明 COL17A1 在角膜上皮细胞和鲍曼层中均有表达。斑马鱼样品中的 Col17a1 染色表明蛋白质存在于浅表鳞状层细胞的外表面膜中。受精后 3 天，Col17a1 存在于整个发育中角膜的 2 细胞层，而在成年斑马鱼中，它仅限于浅表上皮细胞的外表面膜。

▼ 基因结构
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李等人（1991）确定 COL17A1 基因跨越大约 12 kb 的基因组 DNA。编码段由 19 个外显子组成，大小从 27 到 222 个碱基对不等。这些外显子的组织和内含子-外显子连接处的剪接位点明显不同于先前描述的其他纤维状和非纤维状胶原基因。

加塔利卡等人（1997）克隆了整个人类 COL17A1 基因并阐明了其内含子/外显子组织。他们证明该基因包含 56 个不同的外显子，它们跨越大约 52 kb 的基因组。

▼ 测绘
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通过原位杂交将 COL17A1 基因定位到染色体 10q24.3（ Sawamura et al., 1991 ; Li et al., 1991 ）。科普兰等人（1993）证明同源鼠基因位于 19 号染色体的远端，与人类 10q 号染色体同源。

▼ 基因功能
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塔萨宁等人（2000）在真核游离表达系统中表达了胶原蛋白 XVII 的最大胶原结构域 Col15。当在含有抗坏血酸的培养物中产生时，蛋白质片段是三螺旋的。当维生素供应有限时，4-羟脯氨酸含量从74%降低到9%，导致三螺旋稳定性急剧下降。与大疱性表皮松解相关的突变也对重组片段的热稳定性产生显着影响，导致在 4 摄氏度时部分解折叠。重组蛋白片段通过 β-1 整合素促进上皮细胞和成纤维细胞系的细胞粘附（ 135630 ）-介导的机制。

弗兰茨克等人（2002）表明 COL17A1 在 HaCaT 人角质形成细胞的细胞膜附近被切割，并且几乎 COL17A1 的整个细胞外域都被释放到培养基中。佛波酯和 IL1B（ 147720 ）会增强脱落，并且它会被化学金属蛋白酶抑制剂和 TIMP3（ 188826 ）抑制，但不会被 TIMP2（ 188825 ）抑制。RT-PCR 显示 TACE（ADAM17; 603639 ）、ADAM10（ 602192 ）和 ADAM9（ 602713），但不是其他金属蛋白酶，由 HaCaT 细胞表达。用小鼠 Tace、人 ADAM9 或牛 Adam10 转染的 HaCaT 细胞显示 COL17A1 脱落增加。相反，缺乏 Tace 的小鼠角质形成细胞表现出较少的 Col17a1 脱落。此外，过表达 Tace、ADAM9 或 Adam10 的 HaCaT 细胞显示出运动性降低。弗兰茨克等人（2002）还发现弗林蛋白酶（ 136950 ）可能与 COL17A1 脱落有关，并表明它可能激活金属蛋白酶。

松村等（2016）表明毛囊干细胞（HFSC）老化导致野生型小鼠和人类毛囊逐步小型化并最终脱发。HFSCs 的体内命运分析显示，HFSCs 中的 DNA 损伤反应导致 XVII 型胶原蛋白（COL17A1/BP180）（HFSC 维持的关键分子）的蛋白水解，从而引发 HFSC 衰老，其特征是干性特征的丧失和表皮承诺。老化的 HFSCs 通过终末表皮分化从皮肤中循环清除，从而导致毛囊小型化。衰老过程可以通过 Col17a1 缺乏来概括，并通过强制维持 HFSC 中的 COL17A1 来预防，这表明 HFSC 中的 COL17A1 协调了上皮微型器官的以干细胞为中心的衰老程序。

刘等人（2019）据报道，表皮干细胞半桥粒组分 COL17A1 的表达通过基因组/氧化应激诱导的蛋白水解产生生理波动，并且由此产生的 COL17A1 在个体干细胞中的差异表达产生了细胞竞争的驱动力。小鼠体内克隆分析和体外 3D 建模表明，表达高水平 COL17A1（对称分裂）的克隆在竞争中胜过并消除相邻的表达低水平 COL17A1（不对称分裂）的应激克隆。因此选择具有更高潜力或质量的干细胞进行体内平衡，但它们最终失去 COL17A1 限制了它们的竞争，从而导致衰老。由此产生的半桥粒脆性和干细胞分层耗尽相邻的黑色素细胞和成纤维细胞，从而促进皮肤老化。

▼ 分子遗传学
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交界性大疱性表皮松解症，非 Herlitz 型

全身性萎缩性良性大疱性表皮松解症（GABEB；226650），也称为非赫利茨型的交界性大疱性表皮松解症，其特征是全身性脱发和皮肤萎缩。乔克曼等人（1995）发现 BP180 抗原缺陷，BPAG2 mRNA 在这种疾病中减少，表明 BPAG2 基因是突变位点。McGrath 等人确定了这种情况（1995）谁证明了这种疾病中 BPAG2 基因的突变。在Jonkman 等人研究的来自无关家庭的 18 名非致命性交界性大疱性表皮松解症患者的系列中（1996）, 9 提出了 GABEB 的临床特征。通过对 BP180 和层粘连蛋白 5 的单克隆抗体进行免疫荧光研究，他们得出结论，8 名患者的缺陷在 BP180 中，1 名中的层粘连蛋白 5（ 150310 ）缺陷。其他 9 名患者中 BP180 和层粘连蛋白 5 抗原均正常表达。

乔克曼等人（ 1995 , 1996 ）在荷兰 GABEB 患者的临床未受影响皮肤斑块中的基底细胞簇中观察到免疫反应性 XVII 型胶原的镶嵌模式，其中皮肤的其余部分表现出因机械创伤而出现的特征性水疱。乔克曼等人（1997）证明该复合杂合子患者的镶嵌表型是由 COL17A1 基因中的一个突变的逆转引起的。他们还证明，回复突变是通过有丝分裂基因转换机制将一个亲本等位基因的一部分非互惠转移到另一个的结果。母体等位基因，携带 1706delA 突变（ 113811.0005），在来自临床未受影响的皮肤斑块的回复性角质形成细胞中，沿着至少 381 bp 的区域显示突变和杂合性丢失（LOH）的逆转。父本突变 R1226X（ 113811.0001 ）仍然存在于所有细胞样品中。乔克曼等人（1997）指出，这里报道的自然基因疗法对基因疗法的设计有影响，因为将受影响的基因型恢复为大约 50% 的基底角质形成细胞的携带基因型似乎足以使皮肤功能正常化，如在患有这种常染色体隐性遗传疾病的患者的临床未受影响的皮肤斑块中注意到。

加塔利卡等人（1997）描述了 GABEB 患者 COL17A1 基因中的新突变（113811.0003和113811.0004）。

在一名 56 岁的奥地利女性中，患有 GABEB 和回复性嵌合体，Darling 等人（1999）证明了通过框架恢复突变对 COL17A1（ 113811.0009 ）中母系遗传的种系 2-bp 缺失进行了部分校正。

Jonkman（1999）对人类遗传疾病中的回复性嵌合体进行了一般性讨论。他们列出了 6 种观察到这种现象的孟德尔疾病。基因转换被认为是两种情况下的机制。唯一真正的回复突变似乎是常染色体隐性腺苷脱氨酶（ADA）缺陷型严重联合免疫缺陷（ADA-SCID；参见102700.0026 ）。另请参阅308380.0010，了解 X 连锁 SCID 中回复突变嵌合的可能示例。Youssoufian（1996）将此称为“自然基因疗法”。瓦恩等人（1998）将回复突变讨论为提供遗传性疾病的自发改善或治愈。

Pasmooij 等人（2005）报道了由于 COL17A1 基因突变，在 2 名非 Herlitz 交界性大疱性表皮松解症的回复嵌合的不相关先证者中发生了多次校正。对皮肤活检标本进行免疫荧光显微镜检查和激光解剖显微镜检查，然后进行 DNA 和 RNA 分析。在患者 1 中，在来自手臂的标本中发现了真正的回复突变，并且在来自以下样本的标本中的外显子 55 的 3-prime 剪接位点中发现了补偿由遗传插入突变引起的移码的第二位点突变。中指。患者 2 显示——除了来自手臂和手部部位的样本中的 2 个不同的基因转换事件，这两个事件都纠正了 1706delA 突变（ 113811.0005）--脚踝标本中的第二个位点突变，可防止主要无义突变导致蛋白质过早终止。因此，在所描述的患者的不同细胞簇中，父系和母系的遗传突变至少一次通过不同的逆转事件逆转。同一患者体内出现多个校正突变表明体内逆转并不像人们普遍认为的那样不寻常。在一名患者中，临床未受影响和受影响的皮肤中存在 XVII 型胶原蛋白阳性角质形成细胞的镶嵌图案。这表明逆转可能被忽视并且可能比预期更频繁地发生。

在 4 个具有不同表型的大疱性交界性表皮松解症的无关家族中，Floeth 等人（1998）鉴定了新的纯合和复合杂合 COL17A1 突变。三名患者患有 GABEB，伴有非瘢痕性水疱和不同程度的脱发。第四名患者具有交界性大疱性表皮松解症的局部变异，主要为肢端水疱和正常毛发。患者 1 和 2 分别携带纯合缺失 520delAG（ 113811.0010 ）和 2965delG（ 113811.0011 ）。患者 3 是错义和缺失突变（G539E 和 2666delTT）的复合杂合子，患者 4 是先前已知突变 arg1226 至 ter 的杂合子（113811.0012）。缺失导致过早终止密码子并大幅降低胶原蛋白 XVII mRNA 和蛋白质水平，这与 GABEB 皮肤中胶原蛋白的缺失一致。错义突变 G539E 允许在角质形成细胞中合成免疫反应性胶原蛋白 XVII，但阻止其分泌，从而导致皮肤中缺乏蛋白质。

Floeth和布鲁克纳-Tuderman（1999）中描述的家庭严重非致命交界大疱性表皮松解谁曾在层粘连蛋白-5，β-3亚基两个突变（LAMB3; 150310），和COL17A1基因。该指数患者是为COL17A1突变L855X（复合杂113811.0012）和R1226X（113811.0001）并且是杂合的突变LAMB3 R635X（150310.0001）。结果，2个功能相关的蛋白质受到影响。缺乏胶原蛋白 XVII 和减弱的层粘连蛋白 5 表达导致基本的半桥粒结构和表皮与基底膜的分离，以严重的皮肤水疱为临床表现。相比之下，携带（1）一个或另一个 COL17A1 无效等位基因或（2） COL17A1 和 LAMB3 无效等位基因的双杂合子的单个杂合子没有病理性皮肤表型。这些观察结果表明，由于未连接突变之间的相互作用，连接性大疱性表皮松解症（JEB）中已知的等位基因异质性进一步复杂化。他们还证明，在一个基因中鉴定 1 个突变不足以确定给定家族中 JEB 的遗传基础。

上皮复发性糜烂营养不良

在分离常染色体显性遗传上皮复发性糜烂营养不良（ERED; 122400 ）的扩展瑞典谱系的受影响成员中，Jonsson 等人（2015）在 COL17A1 基因（T939I; 113811.0015 ）中发现了一个杂合错义突变。在一个同样受影响的 5 代家庭中，Jonsson 等人（2015）分析了COL17A1（G1052G; 113811.0016 ）中明显非致病性（ Sullivan et al., 2003 ）的同义变异）与疾病完全分离，并发现它会产生一个隐秘的剪接供体位点，导致异常的前 RNA 剪接。注意到眼部发现，包括角膜水疱和糜烂，在 23% 的非致死性交界处大疱性表皮松解症患者和 32% 的隐性营养不良型 EB 患者中均有报道（Fine 等，2004），Jonsson 等（2015）建议检查 EB 家族中杂合 COL17A1 突变携带者的角膜可能很重要。

在来自 4 个 ERED 家庭的受影响个体中，包括来自新西兰的 2 个家庭、来自塔斯马尼亚的 1 个家庭和来自英国的 1 个家庭，Oliver 等人（2016）确定了 COL17A1 中同义 G1052G 突变的杂合性。单倍型分析与创始人效应一致。

▼ 等位基因变体（ 16 精选示例）：
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.0001 大疱性表皮松解症，交界性，非赫立兹型
大疱性表皮松解症，交界性，局部性，包括
COL17A1、ARG1226TER
大疱性表皮松解症，交界性，非 Herlitz 型

大疱性交界性表皮松解症的非 Herlitz 形式（ 226650 ）通常作为常染色体隐性遗传病遗传。麦格拉思等人（1995）描述了一名 14 岁男性，具有该疾病的典型临床特征。没有血缘关系的父母在临床上是正常的。该患者被发现是 BPAG2 基因的两个等位基因的过早终止突变的复合杂合子：其克隆的核苷酸 3781 处的父系遗传的 C 到 T 转换，将精氨酸残基转化为无义密码子（R1226X），以及在核苷酸位置 4150（ 113811.0002）导致插入位点下游 50 个核苷酸的移码和过早终止密码子。作者将 BPAG2 中的 2 个突变标记为 R1226X 和 4150insG。

大疱性表皮松解症、交界性、局部性变体

Floeth 等人在患有交界性大疱性表皮松解症的局部变异型 34 岁男性（见226650）中，是健康的非近亲波兰父母的后代（1998）发现 COL17A1 基因中 R1226X 突变的杂合性，这是由核苷酸 3781 处的 C 到 T 转换引起的。该患者自出生起就有无疤痕的水疱，最初是全身性的，但后来局限于四肢远端。在疾病过程中，出现了轻微的皮肤色素沉着过度和脚趾甲营养不良。未观察到牙齿异常，但患者有龋齿倾向。头皮和体毛完全正常。此前在英国、荷兰和德国的 GABEB 家族中也报道了相同的突变。麦格拉思等人，1995 年；Jonkman 等人，1997 年；舒曼等人，1997 年）。R1226X 可能代表一个突变热点。

Floeth和布鲁克纳-Tuderman（1999）中描述的家庭严重非致命交界大疱性表皮松解谁曾在层粘连蛋白-5，β-3亚基两个突变（LAMB3; 150310），和COL17A1基因。该指数病人，一个2岁的男孩，是为COL17A1突变leu855至之三复合杂合（L855X; 113811.0012）和R1226X，以及杂合突变LAMB3 R635X（150310.0001）。结果，2个功能相关的蛋白质受到影响。缺乏胶原蛋白 XVII 和减弱的层粘连蛋白 5 表达导致基本的半桥粒结构和表皮与基底膜的分离，以严重的皮肤水疱为临床表现。相比之下，携带（1）一个或另一个 COL17A1 无效等位基因或（2） COL17A1 和 LAMB3 无效等位基因的双杂合子的单个杂合子没有病理性皮肤表型。这些观察结果表明，JEB 中已知的等位基因异质性因未连锁突变之间的相互作用而进一步复杂化。他们还证明，在一个基因中鉴定 1 个突变不足以确定给定家族中 JEB 的遗传基础。

.0002 大疱性表皮松解症，交界性，非赫立兹型
COL17A1, 1-BP INS, 4150G
McGrath 等人讨论了 COL17A1 基因中的 1-bp 插入，该基因在患有非 Herlitz 形式的大疱性交界性表皮松解症（ 226650 ）的患者中以复合杂合状态被发现（1995），见113811.0001。

.0003 大疱性表皮松解症，交界性，非赫立兹型
COL17A1，5-BP DEL，NT2944
在 2 个非 Herlitz 交界性大疱性表皮松解症（ 226650 ）的芬兰家庭中，Gatalica 等人（1997）在 COL17A1 基因中发现了突变。两个家族中的先证者均显示出抗 XVII 型胶原抗体的免疫荧光染色阴性。在一个家族中，先证者是纯合的 5 bp 缺失 2944del5，这导致移码和外显子 43 缺失下游 45 个核苷酸的翻译过早终止。

.0004 大疱性表皮松解症，交界性，非赫立兹型
COL17A1、GLN1023TER
在第二个芬兰家庭中，Gatalica 等人（1997）证明具有非 Herlitz 型交界性大疱性表皮松解症（ 226650 ）的先证者是复合杂合子，其中一个等位基因包含 COL17A1 的 2944del5 突变（ 113811.0003 ），另一个包含无义突变 Q1023X。结果扩展了关于大疱性交界性表皮松解症（JEB）变体的信息，并证明了 XVII 型胶原蛋白作为真皮/表皮交界处半桥粒的跨膜组分的功能重要性。

.0005 大疱性表皮松解症，交界性，非赫立兹型
COL17A1, 1-BP DEL, 1706A
在一名患有非 Herlitz 交界性大疱性表皮松解症（ 226650 ）的患者中，该患者是父系染色体上具有 R1226X 突变（ 113811.0001 ）的复合杂合子，Jonkman 等人（1997）在母体染色体上发现了一个 176delA 突变。患者表现出临床上未受影响的皮肤斑块，而其余皮肤表现出机械创伤引起的特征性水疱。他们表明，镶嵌表型是由一个突变的逆转引起的，这是通过一种称为有丝分裂基因转换的机制将 1 个父本等位基因的一部分非互惠转移到另一个的结果。来自临床未受影响的皮肤斑块的回复性角质形成细胞沿着至少 381 bp 的区域显示出 LOH。

.0006 大疱性表皮松解症，交界性，局部性变体
COL17A1, ARG1303GLN
舒曼等人（1997）证明了一名 53 岁男性的 COL17A1 基因的 arg1303 到 gln（R1303Q）突变纯合子，他是第三个表兄弟父母的后代，他们从学龄起就患有外伤引起的皮肤起水泡，但发展出整体较温和的表型，主要在四肢远端出现水疱，偶尔也会出现口腔黏膜（见226650）。在病程中，所有指甲均脱落，四肢出现轻度皮肤萎缩。电子显微镜显示半桥粒有轻微的结构改变。氨基酸取代是 4013G-A 转变的结果；他未受影响的女儿是突变的杂合子。

.0007 大疱性表皮松解症，交界性，非赫立兹型
COL17A1、IVS31AS、AG、-2
在一名 28 岁的意大利女性中，Chavanas 等人是近亲结合的产物（1997）发现了非 Herlitz 形式的大疱性交界性表皮松解症（ 226650 ）的所有临床特征，包括皮肤持续轻度起泡并导致萎缩、普遍性脱发以及指甲和牙齿营养不良。父母临床正常。查瓦纳斯等人（1997）在 COL17A1 基因的核苷酸 2441 处证明了 A 到 G 转变的纯合性。受体位点的突变导致蛋白质的胶原胞外域内的框内外显子跳跃。预测突变体 BP180 中 9 个氨基酸的后续缺失会改变同源三聚体的结构并对蛋白质的稳定性产生有害影响，这将解释先证者皮肤对针对 BP180 的抗体完全没有免疫反应性的原因。

.0008 大疱性表皮松解症，交界性，非赫立兹型
COL17A1、IVS31AS、GT、-1
达林等人（1998）在一名 19 岁的奥地利患者的 COL17A1 基因外显子 32 的 -1 位置发现 G 到 T 颠换，该患者自出生以来就有全身水疱病史（ 226650 ）。他的父母没有血缘关系，也没有任何特征。这种突变是从母亲那里遗传来的。这种受体剪接位点突变导致形成以极低水平存在的异常转录本。根据他们最近的发现，放线菌酮稳定了在移码突变纯合的角质形成细胞中的突变 COL17A1 转录本，Darling 等人（1998）研究了剪接位点突变对 COL17A1 转录本剪接的影响，使用来自在存在或不存在放线菌酮的情况下孵育的角质形成细胞的总 RNA 的逆转录酶/PCR。使用这种方法，鉴定出一个异常剪接的转录本，它在外显子 32 上游含有额外的 264 个碱基，导致在隐蔽剪接位点下游 27 bp 处有一个提前终止密码子。还鉴定了其他三种剪接变体，包括源自外显子 32 跳跃的 1。这些结果表明放线菌酮治疗在评估由于剪接位点突变引起的 mRNA 异常加工中的有用性。异常剪接通常会产生过早的终止密码子。由于无义介导的 mRNA 衰减，带有过早终止密码子的转录本可能会以低水平或无法检测到的水平出现。

.0009 大疱性表皮松解症，交界性，非赫立兹型
COL17A1, 2-BP DEL, 4003TC
达林等人（1998）发现最初由Hintner 和 Wolff（1982）描述的非 Herlitz 连接性大疱性表皮松解症家族（ 226650 ）在 COL17A1, 4003delTC 中携带 2-bp 缺失。通过使用位于 COL17A1 附近区域的微卫星进行单倍型分析，他们表明所有这些病例中的突变都位于单个祖先等位基因上。

.0010 大疱性表皮松解症，交界性，非赫立兹型
COL17A1, 2-BP DEL, 520AG
弗洛思等人（1998）发现 COL17A1 基因中缺失突变 520delAG 的纯合性是导致非 Herlitz 连接性大疱性表皮松解症的原因（ 226650 ）。

.0011 大疱性表皮松解症，交界性，非赫立兹型
COL17A1, 1-BP DEL, 2965G
弗洛思等人（1998）发现纯合状态的缺失突变 2956delG 作为非 Herlitz 连接性大疱性表皮松解症的原因（ 226650 ）。该突变导致过早终止密码子并显着降低胶原蛋白 XVII mRNA 和蛋白质水平，这与全身性萎缩性良性大疱性表皮松解皮肤中缺乏胶原蛋白一致。

.0012 大疱性表皮松解症，交界性，非赫立兹型
COL17A1、LEU855TER
Floeth 和 Bruckner-Tuderman（1999）讨论了 COL17A1 基因中的 leu855-to-ter（L855X）突变，该突变在患有严重非致死性连接性大疱性表皮松解症（ 226650 ）的患者中处于复合杂合状态，请参见1100811。

.0013 大疱性表皮松解症，交界性，非赫立兹型
COL17A1、GLY633ASP
塔萨宁等人（2000）研究了一名患有交界性大疱性表皮松解症的患者（ 226650 ）中胶原蛋白 XVII 的稳定性，该患者是新型 gly633-to-asp（G633D）突变和新型无义突变 arg145 至 ter（R145X; 113811.0014 ）的复合杂合子）。胶原蛋白 XVII mRNA 显着减少，表明 G633D 替代患者的无义介导的 mRNA 降解和半合子性。胶原蛋白 XVII 的 G633D 突变体真核重组 Col15 结构域的热稳定性降低。螺旋到螺旋转变的中点 Tm 比野生型重组 Col15 的中点低 5 摄氏度，表明三螺旋折叠异常和对蛋白水解的敏感性。免疫测定一致表明全长胶原蛋白 XVII 的量减少，角质形成细胞培养物中不存在可溶性胞外域，并且缺乏来自大疱性表皮松解皮肤的胞外域。这些观察结果表明，胶原蛋白 XVII 中的 G633D 突变导致异常折叠和降解易感性，

.0014 大疱性表皮松解症，交界性，非赫立兹型
COL17A1、ARG145TER
Tasanen 等人讨论了 COL17A 基因中的 arg145-to-ter（R145X）突变，该突变在大疱性交界性表皮松解症（ 226650 ）患者中以复合杂合状态被发现（2000），见113811.0013。

.0015 上皮复发性糜烂营养不良
COL17A1、THR939ILE
在具有上皮复发性糜烂营养不良（ERED; 122400 ）的扩展瑞典谱系的 35 名受影响成员中，Jonsson 等人（2015）确定了 COL17A1 基因中 c.2816C-T 转变（c.2816C-T，NM_000494.3）的杂合性，导致 thr939 到 ile（T939I）取代。在 9 个未受影响的家庭成员、139 个种族匹配的对照或外显子组测序项目数据库中未发现该突变。

.0016 上皮复发性糜烂营养不良
COL17A1, GLY1052GLY
在具有上皮复发性糜烂营养不良（ERED; 122400 ）的 5 代家族中，最初由Lohse 等人研究（1989），沙利文等（2003）在 COL17A1 基因的外显子 46 中检测到一个杂合的 c.3156C-T 转换（c.3156C-T，NM_000494.3），导致一个同义的 gly1052-to-gly（G1052G）取代与疾病完全分离，但被认为是非致病性的。琼森等人（2015）在转染的 HEK293 细胞中进行了剪接分析，并证明了用比野生型小 54 bp 的 c.3156C-T 突变体产生了异常剪接产物。对异常产物的直接测序表明，c.3156C-T 变体在真正剪接供体位点上游 54 个核苷酸处创建了一个隐蔽的剪接供体位点，导致剪接在外显子 47 上的外显子 46 被截断并导致插入单个氨基酸（ Gly1052Ala），然后是 17 个氨基酸（Gly1053_1070del）的框内缺失。在Lohse 等人最初报道的具有 ERED 的瑞典大家庭中（1989）现在由 6 代组成，Lin 等人（2016）进行全外显子组测序并确认 c.3156C-T 变化与家族中的疾病完全分离。

在 4 个 ERED 家族中，包括一个由Vincent 等人先前研究过的大型 3 代新西兰家族（06NZ-TRB1）（2009），一个不相关的 3 代新西兰家族（15NZ-LED1）、一个大 4 代塔斯马尼亚家族（CDTAS1）和一个来自英国的大 3 代家族（UKOGA），Oliver 等人（2016）确定了 COL17A1 中 c.3156C-T 转变的杂合性。该突变与每个家族的疾病完全分离，并在 ExAC 数据库中发现一次（等位基因频率，8.240 x 10（-6））。使用侧翼微卫星标记的单倍型分析显示，所有 4 个家族中的受影响个体都存在隔离，这与创始人效应一致。