表皮松解性角化过度

有证据表明表皮松解性角化过度症（EHK）可由 keratin-1 基因（KRT1; 139350 ）中的杂合突变和 keratin-10 基因中的杂合或纯合突变引起（ KRT10；148080）。

▼ 说明
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表皮松解性角化过度（EHK），也称为大疱性先天性鱼鳞病样红皮病（BCIE），是一种角化疾病，在美国的发病率约为 200,000 分之一。EHK 的临床表型的特征是出生时出现红斑和广泛形成的表皮水疱。在生命后期，大疱性红斑被进行性角化过度所取代，包括表皮角化层增厚（Muller 等人的总结，2006 年）。

Goldsmith（1976）将表皮松解性角化过度称为大疱性先天性红皮病（BCIE），局部称为鱼鳞病（见146600）。他们大概是不同的实体。

一种仅限于手掌和足底的表皮松解性角化过度症，称为掌跖角化病（EPPK; 144200 ），是由角蛋白基因 KRT9（ 607606 ）的突变引起的，轻度形式的 EPPK 也可由 KRT1 的突变引起.

▼ 临床特点
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临床上，BCIE 在出生时或出生后不久就出现广泛的红皮病、水疱和鳞屑。起泡会随着年龄的增长而改善。弯曲皮肤的疣状增厚通常在第三年或第四年出现并持续到成年期。此外，还有手掌和足底的角化过度。预期寿命通常是正常的，尽管这种疾病可能会导致严重的丧失能力。通常与严重感染相关的死亡可能发生在婴儿期（Eady 等人的评论，1986 年）。

Heimendinger 和 Schnyder（1962）描述了一个男人和他三个孩子中的两个，一个儿子和一个女儿的这种疾病。

在 17 个有 2 个或更多人受影响的家庭中，Gasser（1964）发现只有 2 个家庭的同胞受到影响，12 个连续 2 代受影响，3 个受影响的 3 代。

这种疾病中鳞片高度沿着正常皮肤标记的变化会产生脊状外观，特别是在肘部和膝盖的弯曲处，这导致了“豪猪人”的称号；见146600。新细胞形成率异常高；角质形成细胞在短短 4 天内从基底层穿过表皮到达角质层，而正常皮肤则需要 2 周的时间。已经报道了几个家族，其中第一个受影响的成员，可能是新突变的马赛克，具有线性或斑片状病变，并产生具有广泛性大疱性鱼鳞病样红皮病的儿童（爱泼斯坦，1992）。Epstein（1992）认为“豪猪人”可能患有 BCIE。

常染色体隐性表皮松解性角化过度

穆勒等人（2006）报告了一个近亲家庭，其中 4 个同胞中有 2 个有 EHK。两个受影响的同胞在出生时都表现出火棉胶皮肤和全身性红皮病，在出生后的几个月里，在轻度机械创伤和进行性鱼鳞病后出现糜烂。在检查时，受影响的同胞表现出广泛的角化过度，这在大关节以及肘和膝盖的掌侧表面上很明显，掌跖保留。8岁男孩颈部有明显的鹅卵石状过度角化，6岁妹妹背部有红斑、角化过度及自发性糜烂。他们的表亲父母和另外 2 名同胞在临床上没有受到影响。受影响儿童的皮肤活检组织病理学检查显示角化过度、棘皮症和乳头状瘤病，基底上表皮层中的角质形成细胞空泡变性，增厚的颗粒层内出现粗糙的透明角质颗粒。低倍电子显微镜显示细胞形态与常染色体显性 EHK 相似，具有标志性的松散且形状不规则的电致密物质团块，对应于基底上表皮层中角蛋白中间丝的聚集体。然而，在更高的放大倍数下，常染色体显性 EHK 患者中常见的核周壳不存在，角蛋白团块具有几乎均质的无定形结构，这与常染色体显性 EHK 中的角蛋白团块形成对比，后者具有丝状、细长的外观。

坪田等（2008）报告了一名患有轻度 BCIE 的土耳其女孩，其父母是直表亲，出生时有广泛的、弥漫性皮肤水疱和糜烂性病变。在 3 岁时，她的外伤部位仍在发生皮肤糜烂，主要是面部和躯干，胸部、手臂、背部和膝盖有褐色角化过度病变，头皮上有鳞状角化病变。掌跖表面未受影响，指甲、头发和牙齿正常，精神运动发育也正常。她的父母和3个兄弟姐妹在临床上没有受到影响，也没有皮肤病家族史。电子显微镜显示仅在棘层和颗粒层的最上层角质细胞中角蛋白丝网络被破坏，在那里可以看到形状不规则的角蛋白团块和细胞溶解；

特海登等人（2009）描述了一名来自苏丹血统的近亲家庭患有严重 EHK 的女孩，她出生时面部、躯干和四肢近端有广泛的红斑和浅表糜烂。在生命的最初几天，她变得越来越嗜睡并出现高钠血症，需要新生儿重症监护。出生后不久进行的皮肤活检的组织病理学是 EHK 的典型特征，显示基底上角质形成细胞空泡变性和增厚颗粒层中的粗角质透明颗粒。电子显微镜显示表皮基底层角质形成细胞内有细胞溶解和松散、形状不规则的电致密团块；作者指出，与常染色体显性 EHK 中所见的团块的丝状、细线外观相比，团块具有几乎均质的无定形结构。特海登等人（2009）得出的结论是，稀疏角蛋白丝和角蛋白团块的特征性超微结构图像具有近乎均匀的无定形结构，应促使对血缘和隐性遗传的谱系进行详细分析。

科瓦丘等人（2010）报告了一名婴儿，其父母是北非的表亲，他们患有致命的表皮松解性鱼鳞病。出生时，患者有浅表、红斑、非出血性糜烂，由易于分离的上皮层分隔，覆盖体表的 70%，未见完整的水疱。头发和指甲没有受到影响。脓毒症和高钠性脱水是早期并发症，患者在 3 日龄时因弥散性血管内凝血死亡。

▼ 遗传
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表皮松解性角化过度通常按照常染色体显性遗传模式遗传（参见Heimendinger 和 Schnyder，1962 年；Gasser，1964 年），而 EHK 由多达 50% 的病例的散发性突变引起。科瓦丘等人（2010）指出，一种罕见的常染色体隐性遗传 EHK 的存在对遗传咨询有重大影响。到目前为止，在散发性病例中，排除父母中 EHK 的特征显着降低了复发风险；然而，在特定情况下，常染色体隐性遗传的存在可能会将复发风险从不到 1% 增加到高达 25%，尤其是在有近亲父母的情况下。

▼ 病机
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Tonofibrils 是角质形成细胞中的纤维状结构蛋白。它们是生物化学上充分表征的角蛋白前体和角细胞α-角蛋白前体的形态等价物。Anton-Lamprecht（1978）指出，已知 4 种角化遗传疾病具有张力纤维的结构缺陷（1）在丑角胎儿（ 242500 ）中，角材料的异常 X 射线衍射图指向交叉β-蛋白质结构，而不是正常的角蛋白α-蛋白质结构（2）大疱性鱼鳞病样红皮病的特点是由于张力原纤维排列异常，早期形成团块和核周壳（3） Curth-Macklin 型鱼鳞病（ 146590）），在细胞核周围形成同心的、未破裂的异常张力丝壳（4）在 ichthyosis hystrix gravior（ 146600 ）中，仅发现具有代偿性粘液颗粒产生的基本张力丝。

▼ 诊断
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产前诊断

戈尔布斯等人（1980）通过羊膜镜进行胎儿皮肤活检，实现了产前诊断。另见Anton-Lamprecht（1981）。

伊迪等人（1986）通过电子显微镜鉴定皮肤来源的羊水细胞和胎儿皮肤中的张力丝的特征聚集体，在妊娠 20 周时获得了 BCIE 的产前诊断。母亲受到影响，早产的孩子受到严重影响并在 6 天大时死于全身念珠菌病，被诊断为受影响的胎儿在 21 周时流产。

▼ 测绘
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BCIE 中基底上角质形成细胞的变化类似于大疱性表皮松解症（EBS；参见131760）中基底角质形成细胞的变化，其中已鉴定出角蛋白突变（例如，148066.0001）。在这两种疾病中，中间丝（IF）聚集体包含通常存在于特定细胞中的角蛋白：Dowling-Meara EBS 基底细胞中的角蛋白 5 和 14，以及 BCIE 基底上细胞中的角蛋白 1 和 10。这一事实促使Epstein（1992）和他的同事使用连锁分析来测试角蛋白基因突变是否也可能是 BCIE 的基础。博尼法斯等人（1992）确实发现 BCIE 表型与包含编码 II 型角蛋白的基因的 12q 区域中的标记有关。修饰的截短人角蛋白 10 基因（KRT10; 148080）的表达）在转基因小鼠中产生具有表皮松解性角化过度的形态学和生化特征的皮肤。与引起大疱性表皮松解症的 KRT5 和 KRT14 突变一样，突变体 KRT10 会干扰适当的细丝网络形成并导致细胞变性，但在这种情况下，表型表现在表皮的基底层。随着表皮细胞的分化，KRT1 和 KRT10 蛋白水平增加，而 KRT14 和 KRT5 蛋白水平降低。因此，随着分化的进行，突变体/野生型角蛋白的梯度逐渐增加，产生的表皮层的细丝解体和细胞变性水平逐渐提高。康普顿等人（1992）证明表皮松解性角化过度与 12q11-q13 上的 KRT1 基因完全相关。

▼ 分子遗传学
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在一对患有表皮松解性角化过度的母子中，Rothnagel 等人（1992）鉴定了 KRT1 基因错义突变的杂合性（E310Q; 139350.0001 ）。在另一位母亲/儿子对和无关的17岁男性EHK，确定杂在KRT10基因2个错义突变，L15S（作者148080.0002）和R10H（148080.0001分别）。

在与 EHK 的家族中，康普顿等人（1992）证明了与 12q 上的 II 型角蛋白基因簇的联系，Chipev 等人（1992）在 KRT1 基因（L160P; 139350.0002 ）中发现了一个错义突变。Chipev 等人（1992）还在 2 个 EHK 家族的 KRT10 中发现了 R10H 突变。

在 6 名与 EHK 无关的先证者中的 2 名中，Cheng 等人（1992）确定了 KRT10 基因（R156H; 148080.0003 ）中错义突变的杂合性，该突变与家庭成员的疾病分离，并且在 206 条对照染色体中未发现。

在患有严重 EHK 的患者中，Syder 等人（1994）在 KRT1 基因（Y481C; 139350.0003 ）中发现了一个错义突变。

乐泰等人（1993）报道 EHK 和大疱性表皮松解症（EBS）的临床严重程度与角蛋白多肽内点突变的位置以及这些突变扰乱角蛋白 IF 结构的程度有关。最严重形式的点突变聚集在 EBS 中 KRT5 或 KRT14 杆结构域的高度保守末端（例如，148066.0002）和 EHK 中 KRT10 和 KRT1 杆结构域的相应区域（例如，148080.0003）。在较不保守的区域中发现了较轻情况下的突变，无论是在杆域内部还是外部。在 11 种已知的 EBS 或 EHK 突变中，有 6 种影响单个、高度进化保守的精氨酸残基，当发生突变时，会显着扰乱角蛋白丝结构和网络形成。该位点似乎也是 CpG 甲基化和脱氨作用的突变热点。乐泰等人（1993）建议 KRT10 的 arg156 和 KRT14 的 arg125 必须在维持角蛋白网络完整性方面发挥特殊作用。

掌跖角化病（PPK；见144200）是KRT1突变的 BCIE 患者比 KRT10 突变的患者更突出的特征（DiGiovanna和 Bale，1994），可能是因为 keratin-1 是 keratin-9 的主要表达伙伴（ 607606 ）在掌跖表皮中。

斯普雷彻等人（2003）报道了一名 17 岁的中国血统男性，他具有不寻常的变异 EHK 表型。他的皮肤在出生时和婴儿时期都正常。在 2 岁时，手掌和脚底的皮肤变厚，并且在脚踝、肘部和膝盖上出现了界限清楚的黄色角化过度斑块。表面脱皮的岛屿让人想起西门子大疱性鱼鳞病中的“毛瑟隆”现象（ 146800））在躯干的皮肤和腿的伸肌表面上观察到。这种疾病在儿童时期逐渐恶化。皮肤活检的组织学检查显示明显的正角化过度角化症、乳头状瘤病和棘皮症。在上部棘层和颗粒层中观察到偶尔的空泡细胞和双核细胞病灶。电子显微镜显示断裂和缩短的角蛋白中间丝（KIF）仍与桥粒相连，偶尔 KIF 结块，以及细胞外层状双层异常。斯普雷彻等人（2003）确定该个体是KRT1 基因中单核苷酸插入（1752insG; 139350.0015 ）的杂合子。

马赛克

表皮痣（ 162900 ）在出生时或出生后不久出现，表现为局部表皮增厚并伴有色素沉着过度，经常遵循 Blaschko 纹路，表明它们是由皮肤中的合子后体细胞突变引起的。表皮痣的一个罕见亚群在临床上与其他表皮痣无法区分，但表现出表皮松解性角化过度的典型组织病理学特征，正常的基底细胞和基底上细胞显示构成表皮角质形成细胞结构框架的角蛋白丝聚集（Anton-兰普雷希特，1983 年）。患有这种类型表皮痣的患者有时会产生具有全身性 EHK 的后代（Paller 等，1994）。

纳扎罗等人（1990）报道了 2 个不相关的家庭，其中一个患有广泛性 EHK 的孩子的父母患有线性表皮松解性角化过度症，也称为表皮松解性表皮痣。Nazzaro 等人假设性腺嵌合（1990）。

英等人（1991）观察到一名患有 Brocq 表皮松解性角化过度的 8 岁波多黎各男孩表现出这种疾病典型变化的弥漫性参与以及覆盖他身体大部分的“色素沉着过度、角化过度和色素减退的漩涡”的系统化线性模式. Happle 和 Konig（1999）表明这代表了一种双点现象，其中一些斑块过度参与，而另一些斑块则没有参与。他们推测，在胚胎发生过程中，体细胞重组产生了 2 个不同的子细胞。其中一个细胞因突变（在 keratin-1 或 keratin-10 中）变为纯合子，导致明显涉及过度角化皮肤的条带，而另一个细胞因野生型等位基因变为纯合子，导致明显涉及过度角化皮肤的条带，而另一个细胞已成为野生型等位基因的纯合子，导致健康皮肤出现色素减退的条带。在色素减退的皮肤内遇到一些表皮溶解灶将反映这样一个事实，即镶嵌细胞群通常在某种程度上混合在一起。

在与 EHK 的一个家庭中，Cheng 等人（1992）在 KRT10 基因（ 148080.0003 ）中发现了 R156H 突变，Paller 等人（1994）发现来自祖母的血液基因组 DNA，其 EHK 明显较轻，表皮痣广泛，显示突变的代表性不足。对损伤皮肤的分析显示存在 R156H 突变，而在正常皮肤中未检测到突变。帕勒等人（1994）还分析了 2 个具有表皮痣（EHK 的线性形式）的亲本及其 4 个来自Nazzaro 等人最初报道的家族的 EHK 后代的 KRT1 和 KRT10 基因（1990）并确定了 KRT10 基因 R156C 中 2 个错义突变的杂合性（148080.0010 ）和 M150T（ 148080.0013 ），分别在从后代检查的所有细胞类型中。对来自父母的表皮松解性表皮痣的角质形成细胞的分析分别揭示了突变的杂合性，这在未受影响的皮肤中未发现，在父母的血液和皮肤成纤维细胞中不存在或代表性不足。帕勒等人（1994）得出结论，表皮松解性角化过度类型的表皮痣是基底上角蛋白的镶嵌遗传病。

Happle（1997）指出，早期的合子后突变可导致常染色体显性遗传皮肤病以镶嵌形式表现出来，以线性、斑片状或其他限制性排列方式累及身体，其中节段性病变通常表现出相同的严重程度正如在相应的非镶嵌特征中发现的那样。然而，有时，在限定区域观察到的参与强度要明显得多；Happle（1997）认为这种现象可以通过描绘反映不同接合状态的二分节段表现的规则来解释。突变的杂合性导致与非节段表型的严重程度相对应；相同等位基因杂合性的丧失导致明显更严重的参与。Happle（1997）在 Brocq 的表皮松解性角化过度中指出了这 2 种形式的例子，分别按严重程度分类，分别为 1 型和 2 型。除了表皮松解型的表皮痣区域外，这些镶嵌个体的皮肤是完全正常的。然而，嵌合体可能涉及性腺，这样的个体可能会生出患有 Brocq 弥漫性表皮松解性角化过度的孩子（Nazzaro 等，1990 年），Happle（1997 年）将其指定为 1 型节段性受累。他建议，2 型节段性受累的代表是患者，例如Hadlich 和 Linse（1989）报道的 21 岁男子具有 Brocq 表皮松解性角化过度的典型临床和组织病理学特征，并在他的左前臂上有一个延伸到手背侧的线状疣状痣。Happle（1997）建议线性病变是 2 型受累的一个例子，代表 Brocq 突变从杂合性到纯合性或半合性的变化。

野村等人（2001）研究了一名患有严重鱼鳞病样红皮病和显着掌跖角化过度并伴有手指挛缩的 19 岁男孩。他的母亲仅表现出轻微的鱼鳞状皮肤、颗粒状疣状病变和不太严重的条纹状掌跖角化过度。先证者的突变分析显示 KRT1 突变（ 139350.0008 ）。在母亲身上，同样的突变被识别出来，但只是在白细胞 DNA 中微弱，这表明她最有可能是这种突变的马赛克。这些结果表明，轻度形式的 BCIE 实际上可能代表广泛的表皮痣/角蛋白基因嵌合。

隐性表皮松解性角化过度

在 2 个 EHK 受影响的同胞中，由第一表亲父母出生，Muller 等人（2006）确定了 KRT10 基因（ 148080.0019 ）中无义突变的纯合性。临床上未受影响的父母和 2 名未受影响的同胞以及 3 名其他未受影响的亲属是该突变的杂合子，这在 50 名对照中未发现。

在一个 3 岁的土耳其女孩中，患有轻度 BCIE，出生于表亲父母，Tsubota 等人（2008）确定了 KRT10 基因（ 148080.0020 ）中无义突变的纯合性；她未受影响的父母是杂合子携带者，在 50 名对照中未发现突变。

在一个来自苏丹血统的近亲家庭患有严重 EHK 的女孩中，Terheyden 等人（2009）确定了 KRT10 基因中 1-bp 插入的纯合性（ 148080.0021 ）。未受影响的家庭成员是突变的杂合子携带者。

Covaciu 等人在一名患有表皮松解性鱼鳞病的婴儿中，该婴儿由近亲北非父母出生并在 3 日龄时死亡（2010）确定了 KRT10 基因中剪接位点突变的纯合性（ 148080.0022 ）。