白化病，眼皮肤病，VI 型

有证据表明眼皮肤白化病 6（OCA6）是由染色体 15q21 上SLC24A5 基因（ 609802 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

还发现 SLC24A5 基因的变异会影响皮肤、头发和眼睛色素沉着（SHEP4）。

▼ 说明
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眼皮肤白化病（OCA）是一种异质性常染色体隐性遗传病，全球患病率约为 1:17,000。表现为皮肤、毛发、眼部黑色素减少或完全丧失，常伴有畏光、斜视、中重度视力障碍、眼球震颤等眼部症状（Wei et al., 2013总结）。

有关眼皮肤白化病遗传异质性的讨论，请参见 OCA1（ 203100 ）。

有关皮肤、头发和眼睛色素沉着变异的遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 SHEP1（ 227220 ）。

▼ 临床特点
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魏等人（2013）研究了一个中国家庭，其中先证者是一个在 3 岁时被临床诊断为眼皮肤白化病的女孩。她出生时的头发是金色的，但随着年龄的增长而变黑。她的皮肤是白色的，她的虹膜是透明的褐色。她有轻度眼球震颤和畏光，视力为 20/100。彩色眼底摄影显示色素减退和黄斑发育不全；与她未受影响的兄弟相比，光学相干断层扫描显示黄斑中央凹消失。患者体格检查或影像学检查无其他明显畸形，无神经系统症状或出血倾向。先证者的全血细胞计数、凝血试验、免疫球蛋白、痕量金属以及血清和尿液代谢物水平均在正常范围内。与对照黑素细胞相比，患者表皮黑素细胞的电子显微镜显示，在细胞体和延伸至角质形成细胞的树突中，成熟黑素体较少（IV 期）和更多未成熟黑素体（I、II 和 III 期）。先证者的头发真黑素含量显着低于其未受影响的兄弟和父母，这表明她的棕色头发颜色可能是由于真黑素的损失而不是更多的褐黑素产生。

莫里斯-皮卡德等人（2014）描述了来自法国、葡萄牙、叙利亚和比利时种族的 5 个无关家庭的 7 名 OCA6 患者。所有患者均出现视力下降、眼球震颤、虹膜透照、中央凹发育不全和视网膜色素减退。头发颜色从铂金色到浅棕色不等，眼睛颜色为绿色或蓝色。4 人有晒黑的倾向，4 人有色素痣。

贝托洛蒂等人（2015）描述了法属圭亚那的 2 名患有 OCA6 的 Bushinengue 女性。两名女性都有褐色虹膜、畏光、视力下降和眼球震颤。他们的头发在出生时是金色的，但随着年龄的增长而变黑。两名患者的皮肤均为浅棕色，因日晒而晒黑。一名患者面部、颈部、手臂和腿部有明显的厚皮症和一些光化性角化病，但她没有任何黑色素瘤、鳞状细胞乳头状瘤或基底细胞癌。另一名患者没有厚皮症或皮肤肿瘤。

皮肤/头发/眼睛色素沉着 4

人类色素沉着的较轻变化与黑色素体（黑色素细胞的色素细胞器）的数量、大小和密度减少有关。拉马森等人（2005）表明斑马鱼“金色”（slc24a5）突变体共享这些黑色素体变化。为了评估 SLC24A5（ 609802 ）对人类皮肤色素沉着演变的潜在影响，Lamason 等人（2005）寻找基因内的多态性。他们注意到单核苷酸多态性（SNP） rs1426654的 G 和 A 等位基因分别在 SLC24A5（ 609802.0001）的第三个外显子的氨基酸 111 处编码丙氨酸或苏氨酸）。thr111 变体的等位基因频率在几个欧美人群样本中为 98.7% 到 100%，而祖先丙氨酸等位基因在非洲、美洲土著和东亚人群样本中的频率为 93% 到 100%。rs1426654处的非洲和欧洲人群等位基因频率的差异与该 SNP 已成为自然选择或性选择目标的可能性一致。

根据欧洲裔美国人和非裔美国人之间大约 30 个黑色素单位的平均色素沉着差异，Lamason 等人的结果（2005）建议 SLC24A5 的变异解释了欧洲 - 非洲皮肤黑色素指数差异的 25% 到 38%。由于非洲人和东亚人共享rs1426654（ 609802.0001 ）的祖先 ala111 等位基因，因此这种多态性不能解释这些群体之间皮肤色素沉着的显着差异。

▼ 分子遗传学
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在一个患有非综合征性眼皮肤白化病的中国家庭中，已知先证者的 6 个 OCA 相关基因突变为阴性，Wei 等人（2013）进行了外显子组测序并确定了先证者SLC24A5 基因（ 609802.0003和609802.0004 ）中的无义和移码突变的复合杂合性。她未受影响的父亲是移码突变的杂合子，而她未受影响的母亲、兄弟和姨妈是无义突变的杂合子。在 120 个对照中未发现任何突变。对另外 10 名 OCA 相关基因突变呈阴性的 OCA 患者进行筛查，未发现任何进一步的 SLC24A5 突变。

在来自法国、葡萄牙、叙利亚和比利时种族的 5 个无关家庭的 7 名患有眼皮肤白化病的患者中，Morice-Picard 等人（2014）在 SLC24A5 基因中鉴定了纯合或复合杂合状态的 7 个不同突变（参见，例如，609802.0005）。突变与所有家族的表型分离，在 HapMap 或 1000 基因组计划数据库中未发现。

在法属圭亚那的 2 名患有眼皮肤白化病的 Bushinengue 妇女中，11 种已知白化病基因的突变为阴性，Bertolotti 等人（2015）确定了 SLC24A5 基因中错义突变（R174K; 609802.0006 ）的纯合性。父母无法进行研究，但在 dbSNP、ESP 或 ExAC 数据库中未发现突变。

皮肤/头发/眼睛色素沉着 4

斯托科夫斯基等人（2007）证明了 SNP rs1426654（A111T; 609802.0001 ）与南亚血统个体的皮肤色素沉着变化之间存在关联。

Mondal 等人在一名来自印度东部的男性中，他的皮肤色素极度减退，导致皮肤呈粉红色，但头发呈深棕色和棕色（2012）确定了 SLC24A5 基因中 4 bp 插入的纯合性（ 609802.0002 ）。无法获得关于先证者眼表型的详细临床信息。他的父母都是深色皮肤，但他的兄弟也有类似的色素减退。然而，他的父母和兄弟拒绝参加这项研究。

在对 1,570 名具有量化色素沉着水平的基因分型的非洲种族个体的研究中，Crawford 等人（2017）发现 SLC24A5 SNP rs1426654（ 609802.0001 ）与肤色显着相关（p = 5.5 x 10（-62））。他们发现rs1426654一种与浅色素沉着相关的变异在来自埃塞俄比亚和坦桑尼亚的亚非裔人群中很常见（频率为 28% 至 50%），在博茨瓦纳说桑语和班图语的人群中频率适中（5% 至 11%）低水平的东非血统和最近的欧洲混血。单倍型分析表明，非洲人的 A 变体与欧洲人的单倍型背景相同，这可能反映了至少过去 3 到 9 千年来自欧亚大陆西部的基因流动。

▼ 动物模型
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拉马森等人（2005）指出斑马鱼的“金色”表型会导致皮肤黑色素细胞和视网膜色素上皮（RPE）的色素减退。金色表型的特征是黑色素色素沉着的发育延迟和减少。在受精后大约 48 小时，黑色素色素沉着在野生型胚胎的黑素细胞和 RPE 中很明显，但在金色胚胎中不明显。受精后 72 小时，金色黑色素细胞和 RPE 开始形成比野生型颜色更浅的色素沉着。在成年斑马鱼中，与野生动物相比，富含黑色素细胞的深色条纹在金色中要浅得多。金斑马鱼的黑素细胞较细，含有较少的黑素体，黑素体比野生型小，电子密度小，形状不规则。203300），其中发生血小板致密颗粒和溶酶体以及黑素体的缺陷，黄金表型与血小板数量或功能的任何变化无关。拉马森等人（2005）确定 Golden 基因在氨基酸 208 处包含酪氨酸终止突变。

在波多黎各帕索菲诺马中，“虎眼”或“山羊眼”是隐性遗传的黄色、琥珀色或亮橙色虹膜颜色。Mack 等人使用全基因组关联研究（GWAS）和 Sanger 测序（2017）鉴定了 32 匹虎眼马中的 20 匹 Slc24a5 基因外显子 2 的纯合非同义变化。这种突变（c.271A-T），称为虎眼 1，预计会在跨膜结构域 1 之前的腔内环中将保守的 phe91 改变为 tyr91（F91Y）。剩下的 12 匹马是虎眼的杂合子1个等位基因；其中 8 个是 Slc24a5 转录本（c.875-340_1081+82del）中外显子 7 缺失的复合杂合子，称为 Tiger-eye 2。Tiger-eye 2 预计会导致残基 292 至 360 的框内缺失，去除 Slc24a5 中部分阳离子交换结构域 1 和 2 和 2 跨膜结构域。在剩下的 4 匹马中没有发现第二个突变。代表 4 个相关品种的 122 匹野生型帕索菲诺马和 196 匹野生型马均未显示任何突变。对另外 19 匹马的基因分型揭示了一个个体是 Tiger-eye 2 纯合子，提供了这种突变不是纯合子致死的证据。Slc24a5 基因中的两种突变似乎都与毛色无关。在任何纯合虎眼1或复合杂合马中均未观察到眼部或视觉异常；纯合子虎眼 2 马没有经过兽医眼科医生的检查。