乳腺癌，1 型
BRCA1 在 DNA 修复、细胞周期检查点控制和基因组稳定性维持中起着关键作用。BRCA1通过与不同的衔接蛋白结合形成几种不同的复合物，每个复合物以相互排斥的方式形成（ Wang et al., 2009 ）。
▼ 克隆与表达
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三木等人（1994）通过定位克隆与家族性乳腺癌-卵巢癌综合征相关的17q21区域，鉴定了对应于 BRCA1 基因的 cDNA 序列（ 604370 ）。推断的 1,863 个残基蛋白质在 N 末端附近具有锌指结构域。在睾丸、胸腺、乳腺和卵巢中发现了一个 7.8-kb 的 mRNA 转录本。似乎存在一种复杂的选择性剪接模式。
贝内特等人（1995）发现小鼠 Brca1 基因在核苷酸水平上与人类序列具有 75% 的编码区同一性，而预测的氨基酸同一性仅为 58%。
詹森等人（1996）证明 BRCA1 编码一个 190 kD 的蛋白质，其序列同源性和生化类似于颗粒蛋白家族的成员，包括嗜铬粒蛋白 A（ 118910 ）、嗜铬粒蛋白 B（ 118920 ） 和分泌颗粒蛋白 II，也称为嗜铬粒蛋白 C（ 11899））。他们注意到 BRCA2（ 600185） 还包括一个类似于蛋白质 C 末端的granin 共识的基序。BRCA1 和颗粒均定位于分泌囊泡，通过受调节的途径分泌，翻译后糖基化，并对激素有反应。作者表示，作为一种受调节的分泌蛋白，BRCA1 似乎通过一种以前没有描述过的肿瘤抑制产物的机制起作用。正如Steeg（1996）所评论的那样，颗粒是一类酸性蛋白质，可在钙存在时与钙结合并聚集。granin 家族的已知成员仅起源于神经内分泌或内分泌；如果 BRCA1 是一种颗粒，它必然会扩大蛋白质家族的边界。
ElShamy 和 Livingston（2004）鉴定了 BRCA1 的剪接变体，它包含一个独特的 40 个核苷酸的第一个外显子，外显子 1c，位于 BRCA1 外显子 1a 和 1b 上游 24 Mb。该 cDNA 的 3 主要末端将 335 个核苷酸延伸到内含子 11，促使ElShamy 和 Livingston（2004）将其指定为 IRIS 用于“BRCA1 内含子 11 剪接变体的框内阅读”。推断的 BRCA1-IRIS 蛋白包含 1,399 个氨基酸。体外转录-翻译产生了表观分子量约为 150 kD 的蛋白质。成纤维细胞 mRNA 的 Northern 印迹分析检测到约 4.5 kb 的 BRCA1-IRIS。半定量 PCR 在几种成人和胎儿人体组织中检测到 BRCA1-IRIS 和全长 BRCA1 的可变和发育调节表达。与全长 BRCA1 不同，BRCA1-IRIS 仅与染色质相关，无法在体内或体外与 BARD1 相互作用，表现出独特的核免疫染色，并与核心 DNA 复制起始位点和复制起始蛋白共免疫沉淀。BRCA1-IRIS 的抑制阻碍了 DNA 复制，ElShamy 和 Livingston（2004）得出结论，内源性 BRCA1-IRIS 对 DNA 复制起始机制有积极影响。
▼ 基因结构
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三木等人（1994）确定 BRCA1 基因包含 22 个外显子，跨越约 110 kb 的 DNA。
布朗等人（1996）确定了 BRCA1 基因组区域的详细结构。他们表明，17 号染色体的这个区域包含一个大约 30 kb 的串联重复，这导致了Brown 等人的相邻基因的外显子 1 和 3 的 BRCA1 外显子 1 和 2 的 2 个拷贝（1994）命名为 1A1-3B（M17S2; 166945 ），并且是先前报道的 295 bp 基因间区域。布朗等人对 BRCA1、1A1-3B 和侧翼基因组 DNA 的重复外显子进行了序列分析（1996）外显子/内含子结构的维持和高度的核苷酸序列同一性，这表明这些重复的外显子是未加工的假基因。他们指出，这些发现不仅会混淆 BRCA1 突变分析，而且对 BRCA1 转录、翻译和功能的正常和异常调节也有影响。
史密斯等人（1996）对包含 BRCA1 的人类 17 号染色体的 117,143 bp 进行了测序。BRCA1 的 24 个外显子跨越了一个 81 kb 的区域，该区域具有异常高密度的 Alu 重复 DNA（41.5%），但其他重复序列的密度相对较低（4.8%）。BRCA1内含子的长度在大小范围为403个碱基到9.2 kb和包含位于内含子12，19 3颗基因内的微卫星标记，和20.除了BRCA1，重叠群含有2个完整基因他们称之为RHO7（601555）和VAT1。RHO7 是 GTP 结合蛋白 RHO 家族的成员，VAT1 是胆碱能突触小泡的丰富膜蛋白。发现染色体上基因的顺序是：着丝粒-IFP35（600735）-VAT1-RHO7-BRCA1-M17S2-端粒。史密斯等人（1996）提出这些特征可能导致染色体不稳定或转录变化。
▼ 测绘
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BRCA1 基因定位于人类染色体 17q21（ Miki et al., 1994 ）。阿尔伯特森等人（1994）使用简单序列重复（SSR） 标记构建了 17q21.2 周围 40-cM 区域的高分辨率遗传图谱。对于其中 5 个标记，使用 ABI 测序仪器“捕获”基因型并将其存储在本地开发的数据库中，作为自动化基因分型的一个步骤。在第二份报告中，Albertsen 等人（1994）描述了包含 BRCA1 基因的 4-cM 区域物理图谱的构建。该图谱包含 137 个重叠的 YAC 和 P1 克隆的重叠群，他们在其上放置了 112 个 PCR 标记。他们在图谱上定位了 20 多个基因，其中 10 个以前没有被定位到该区域，并分离出 30 个代表尚未鉴定基因部分序列的 cDNA 克隆。他们未能在 BRCA1 患者中由减数分裂断点定义的狭窄区域内的 2 个基因的测序中发现任何有害突变。奥康奈尔等人（1994）开发了 BRCA1 区域的辐射杂交图谱，作为 BRCA1 基因候选区域的 YAC 克隆和脉冲场凝胶电泳图谱的基础。
徐等人（1997）确定 NBR2 基因（ 618708 ） 位于 BRCA1 基因和伪 BRCA1 基因之间，并与 BRCA1 以头对头的方向对齐。NBR2 和 BRCA1 的转录起始位点相距 218 bp。苏恩等人（2005）报道 NBR2 和 BRCA1 基因在它们之间共享一个 56 bp 的片段作为双向启动子。
通过使用 Brca1 基因座中的 DNA 序列变体进行亚种间回交，Bennett 等人（1995）将 Brca1 基因定位到与人类 17 号染色体同线性广泛同源的远端小鼠 11 号染色体。
施罗克等人（1996）将 Brca1 基因定位到小鼠染色体 11，特别是 11D。德格雷戈里奥等人（1996）将该基因定位到小鼠 11 号染色体。
假基因
BRCA1 基因的 5-prime 末端位于染色体 17q21 上的重复区域内。该区域包含 BRCA1 外显子 1A、1B 和 2 及其周围的内含子；因此，BRCA1 假基因位于 BRCA1 的上游。普吉特等人（2002）发现串联定位的 BRCA1 与其假基因之间存在广泛的同源性。BRCA1 和假基因的外显子 1A 相距 44.5 kb。BRCA1 的内含子 2 和 BRCA1 假基因的内含子 2 之间发生了不同的同源重组事件，导致 37-kb 缺失。发现这些断点连接点位于 98% 相同的段内的接近但不同的位点。突变等位基因缺乏 BRCA1 启动子，并含有由假基因外显子 1A、1B 和 2 组成的嵌合基因，该基因缺乏起始密码子，与 BRCA1 外显子 3-24 融合。这代表了 BRCA1 基因的新突变机制。在同一染色体上存在与 BRCA1 同源的大区域似乎构成了重组的热点。布朗等人（2002）同样确定了与 BRCA1 和 BRCA1 假基因之间的重组一致的缺失。在种系 BRCA1 中，在澳大利亚人群的 60 名家族性乳腺癌患者中有 1 名发现启动子缺失。
▼ 基因功能
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汤普森等人（1995）发现在散发性乳腺癌从原位癌转变为浸润癌期间，BRCA1 mRNA 水平显着降低。用反义寡核苷酸对 BRCA1 表达的实验抑制产生了正常和恶性乳腺细胞的加速生长，但对非乳腺上皮细胞没有影响。结果表明，BRCA1 通常可以作为乳腺上皮细胞生长的负调节因子，并且该功能在乳腺癌中受到直接突变或基因表达改变的影响。
陈等人（1995）将 BRCA1 基因产物鉴定为正常细胞中的 220-kD 核磷蛋白，包括乳腺导管上皮细胞，以及来自乳腺和卵巢以外组织的 20 种肿瘤细胞系中的 18 种。然而，在 17 个乳腺癌和卵巢癌系中的 16 个以及从恶性积液中获得的 17 个细胞样本中的 17 个中，BRCA1 主要位于细胞质中。在许多乳腺癌活检的组织学切片中，也观察到不同程度的 BRCA1 缺失或异常亚细胞定位。研究结果向作者表明，BRCA1 异常可能与许多散发性和家族性乳腺癌的发病机制有关。斯卡利等人（1996）然而，报告的结果并不支持野生型 BRCA1 在散发性乳腺癌和卵巢癌中被明确排除在细胞核之外的假设。
科内等人（1997）报道了 BRCA1 在内质网-高尔基复合体的核周区室和内陷细胞核的管中的明确定位。核检测依赖于固定，这有助于解释先前报道的有争议的发现。并非在每个细胞中都能看到核管，因此作者认为可能参与了细胞周期。这些管可能通过增加表面积来增强核 - 细胞质相互作用。
陈等人（1996）提出了针对人类 BRCA1 蛋白的 3 个区域的小鼠多克隆抗体，并证实了他们早先发现的 220-kD 核磷蛋白。他们报告说，BRCA1 基因和蛋白质的表达和磷酸化在同步的膀胱癌细胞群中依赖于细胞周期。最高水平的表达和磷酸化发生在 S 和 M 期。
陈等人（1998）使用哺乳动物表达载体用 BRCA1 和 BRCA2 以及几种抗体转染细胞以识别这些蛋白质，以研究它们的亚细胞定位。他们表明 BRCA1 和 BRCA2 共存于一种生化复合物中，并共定位于体细胞的亚核病灶和发育中的联会复合物的轴向元件上。像 BRCA1 和 RAD51（ 179617），BRCA2 在 S 期细胞暴露于羟基脲或紫外线照射后重新定位到复制位点。因此，BRCA1 和 BRCA2 一起参与与双链断裂修复和/或同源重组的激活相关的一个（或多个）途径。该通路的功能障碍可能是大多数遗传性乳腺癌和/或卵巢癌病例的普遍现象。
钟等人（1999）表明 BRCA1 在体外和体内与 RAD50（ 604040 ）相互作用，后者与 MRE11（ 600814 ） 和 p95/nibrin（NBS1; 602667 ）形成复合物）。照射后，在与 RAD50 共定位的离散病灶中检测到 BRCA1。在携带 BRCA1 纯合突变的 HCC/1937 乳腺癌细胞中，BRCA1、RAD50、MRE11 或 p95 阳性的辐射诱导病灶的形成显着减少，但通过转染野生型 BRCA1 得以恢复。这些细胞中野生型但未突变的 BRCA1 的异位表达使它们对 DNA 损伤剂甲磺酸甲酯不太敏感。这些数据向作者表明，BRCA1 对于由 RAD50-MRE11-p95 复合物介导的 DNA 损伤的细胞反应很重要。
霍尔特等人（1996）证明野生型 BRCA1 基因的逆转录病毒转移抑制所有测试的乳腺癌和卵巢癌细胞系的体外生长，但不抑制结肠癌或肺癌细胞或成纤维细胞。然而，突变的 BRCA1 对乳腺癌细胞的生长没有影响。卵巢癌细胞的生长不受基因 5-prime 部分 BRCA1 突变的影响，但受到 3-prime BRCA1 突变的抑制。当 MCF-7 细胞转染野生型而非突变型 BRCA1 时，裸鼠中 MCF-7 肿瘤的发展受到抑制。在已建立 MCF-7 肿瘤的小鼠中，用表达野生型 BRCA1 的逆转录病毒载体进行腹膜治疗可显着抑制肿瘤生长并增加存活率。Holt 等人的结果（1996） 与先前的观察结果一致，即 BRCA1 突变位点与卵巢癌与乳腺癌的相对易感性相关。
为了鉴定 BRCA1 的下游靶基因，Harkin 等人（1999）建立了严格调控 BRCA1 基因可诱导表达的细胞系。高密度寡核苷酸阵列用于分析 BRCA1 诱导后不同时间的基因表达谱。BRCA1 的一个主要目标是 DNA 损伤诱导基因 GADD45（ 126335 ）。BRCA1 的诱导通过激活 c-Jun N 端激酶/应激激活蛋白激酶（JNK/SAPK；参见601158）触发细胞凋亡，这是一种可能与 GADD45 基因家族成员相关的信号通路。
洛里克等人（1999）表明，与其他环指蛋白一样，作为 GST 融合蛋白表达的 BRCA1 的 N 端 788 个氨基酸促进了 E2 依赖性泛素化。作者指出，BRCA1 中的 RING 突变与家族性癌有关。
为了了解 BRCA1 的功能，Wu 等人（1996）使用酵母 2-杂交系统来鉴定与体内 BRCA1 相关的蛋白质。该分析导致鉴定了 BARD1（ 601593 ），这是一种与 BRCA1 的 N 末端区域相互作用的新型蛋白质。
通过在同步 T24 膀胱癌细胞中进行蛋白质印迹和免疫荧光分析，Jin 等人（1997）研究了 BARD1 和 BRCA1 蛋白的表达模式。他们发现，与 BRCA1 不同，BARD1 的稳态水平在细胞周期进程中保持相对恒定。然而，免疫染色显示 BARD1 在细胞周期的 S 期存在于 BRCA1 核点内，但不在 G1 期。然而，BARD1 多肽仅存在于 G1 期和 S 期细胞的核部分。因此，进展到 S 期伴随着核 BARD1 多肽聚集成 BRCA1 核点。BARD1 和 BRCA1 的这种细胞周期依赖性共定位表明 BARD1 在 BRCA1 介导的肿瘤抑制中的作用。
斯卡利等人（1997）通过几个标准发现 BRCA1 基因产物是 RNA 聚合酶 II 全酶（polII） 的一个组成部分。发现 BRCA1 在多个色谱步骤中与全酶共纯化。通过共纯化确定，其他可能接触全酶的测试转录激活剂与全酶不稳定。全酶组分 SRB7 特异性抗体纯化 BRCA1（SRB 蛋白是全酶的关键组成部分，在酵母遗传筛选中作为 RNA 聚合酶 B 突变的抑制因子被发现；因此，命名为 SRB。一个良性差异是 SRB 蛋白与酵母 polII 的 C 端结构域结合，并且仅在 polII 全酶中发现。189968）、TFIIE（参见189962）和 TFIIH（参见189972），它们是全酶的已知成分。此外，在大约 90% 的临床相关突变中缺失的 BRCA1 结构域参与了与细胞中全酶复合物的结合。这些数据被认为与识别 BRCA1 蛋白中转录激活域的其他数据一致，并将 BRCA1 肿瘤抑制蛋白与作为全酶结合蛋白的转录过程联系起来。
RNA解旋酶A或RHA（140 kD）被Lee和Hurwitz（1993）以及Zhang和Grosse（1997）鉴定为一种功能未知的解旋酶，与果蝇'无雄性'基因同源，其功能是增加基因的表达来自男性 X 染色体。安德森等人（1998）表明 RHA 蛋白将 BRCA1 与全酶复合物连接起来。这些结果是第一个确定与 BRCA1 C 端域的特定蛋白质相互作用的结果，并且与 BRCA1 作为转录共激活因子的模型一致。
BRCA1 蛋白与 DNA 修复基因 RAD51（ 179617 ） 的关联以及该蛋白在暴露于 DNA 损伤剂后磷酸化和细胞定位的变化与 BRCA1 在 DNA 修复中的作用一致。尽管Gowen 等人（1998）报道说，缺乏 BRCA1 的小鼠胚胎干细胞在进行氧化性 DNA 损伤的转录偶联修复能力方面存在缺陷，并且对电离辐射和过氧化氢过敏，这篇文章后来因“捏造”的可能性而被撤回并伪造了其中一位作者的研究结果（Gowen 等，2003 年）。
Fan 等人使用瞬时转染分析（1999）证明 BRCA1通过雌激素响应增强子元件抑制配体激活的雌激素受体 ER-α（ESR1; 133430 ） 的信号传导，并阻断 ER-α的 C 端转录激活功能 AF2。这些结果表明，野生型 BRCA1 蛋白可能通过抑制 ER-α 介导的与细胞增殖相关的转录途径，在一定程度上起到抑制雌激素依赖性乳腺上皮增殖的作用，并且这种能力的丧失可能有助于肿瘤发生。
斯卡利等人（1999）发现逆转录病毒表达的野生型 BRCA1 降低了 γ 辐射（IR） 敏感性并提高了 BRCA1 -/- 人乳腺癌系 HCC1937 的双链 DNA 断裂修复的效率。它还降低了细胞对 IR 产生双链 DNA 断裂的敏感性。相比之下，多个临床验证的具有错义突变的 BRCA1 产品在这些检测中不起作用。这些数据构成了 BRCA1 功能测定的基础，并表明双链 DNA 断裂的有效修复与 BRCA1 肿瘤抑制有关。
BRCA1 包含一个 C 末端结构域（BRCT），该结构域与其他几种参与维持基因组完整性的蛋白质共享。为了理解 BRCA1 的功能，Yarden 和 Brody（1999）试图分离与 BRCT 结构域相互作用的蛋白质。纯化的 BRCT 多肽用作探针，通过 Far Western 分析筛选人胎盘 cDNA 表达文库。作者报告说，BRCA1 在体内和体外与 Rb 结合蛋白 RbAp46（RBBP7；300825）和 RbAp48（RBBP4；602923）以及 Rb（RB1；614041）相互作用。此外，与组蛋白去乙酰化酶 HDAC1（ 601241 ） 和 HDAC2（ 605164 ）相关的 BRCT 域）。这些结果表明 BRCA1 与组蛋白脱乙酰酶复合物的成分相互作用，因此可以解释 BRCA1 参与多个过程，如转录、DNA 修复和重组。
李等人（2000）报道 CHK2（ 604373 ） 通过磷酸化 BRCA1 的丝氨酸 988 来调节 DNA 损伤后的 BRCA1 功能。李等人（2000）证明 CHK2 和 BRCA1 在离散的核病灶内相互作用并共定位，但在伽马辐射后分离。BRCA1 在丝氨酸 988 处的磷酸化是 BRCA1 从 CHK2 释放所必需的。这种磷酸化对于 BRCA1 在 BRCA1 突变细胞系 HCC1937 中 DNA 损伤后恢复存活的能力也很重要。然而，BRCA1 磷酸化可能很复杂。例如，科尔特斯等人（1999）证明 ATM（ 607585 ） 可以在高剂量的伽马辐射后磷酸化 BRCA1 的 1423 和 1524 位的丝氨酸。此外，鲁夫纳等人（1999）证明 CDK2（ 116953 ） 在细胞周期的 G1/S 期磷酸化丝氨酸 1497。不同丝氨酸残基的磷酸化可能对 BRCA1 功能产生不同的影响。
毛尔等人（2000）将在胰岛素样生长因子-1 受体（IGF1R; 147370 ） 启动子控制下的荧光素酶报告基因与野生型 BRCA1 编码表达载体共转染到多个细胞系中。他们观察到所有 3 个测试细胞系的荧光素酶活性显着降低，证明 BRCA1 以剂量依赖性方式抑制启动子活性。在施耐德细胞（一种缺乏内源性 SP1 的果蝇细胞系）中研究了BRCA1 和 SP1（ 189906 ） 在 IGF1R 基因调控中的功能相互作用。在这些细胞中，BRCA1 抑制了 45% 的 SP1 诱导的 IGF1R 启动子反式激活。毛尔等人（2000）得出结论，BRCA1 能够抑制许多细胞系中的 IGF1R 启动子，导致受体 mRNA 蛋白水平低。毛尔等人（2000）假设缺乏反式激活活性的 BRCA1 突变版本可以潜在地去抑制 IGF1R 启动子。局部产生或循环的 IGF 激活过度表达的受体可能引发肌源性事件，这可能是乳腺癌和卵巢癌病因学中的关键机制。
李等人（2000）证明 BRCA1 相关蛋白 CTIP（ 604124 ） 在电离辐射后变得过度磷酸化并与 BRCA1 分离。这种磷酸化事件需要蛋白激酶 ATM（见607585）。ATM 在丝氨酸残基 664 和 745 处磷酸化 CTIP，并且这些位点突变为丙氨酸消除了 BRCA1 从 CTIP 的解离，导致持续抑制 BRCA1 依赖的 GADD45 诱导电离辐射。李等人（2000）得出结论，ATM 通过在电离辐射时磷酸化 CTIP，可以调节 BRCA1 介导的 DNA 损伤反应 GADD45 基因的调节，从而提供 ATM 缺陷和乳腺癌之间的潜在联系。
Sum 等人在几种蛋白质相互作用分析中使用人和小鼠表达质粒（2002）将 CTIP 和 BRCA1 鉴定为 LMO4（ 603129 ） 结合蛋白。LMO4-BRCA1 相互作用需要 BRCA1 的 C 端 BRCT 域。LDB1（ 603451 ） 还与转染的人胚胎肾细胞中含有 LMO4、CTIP 和 BRCA1 的复合物相关。在功能分析中，LMO4 抑制了酵母和哺乳动物细胞中 BRCA1 介导的转录激活。
哈特利等人（2000）对灵长类动物和其他动物的 BRCA1 序列使用基于系统发育的最大似然分析，发现人类和黑猩猩谱系上的替代与沉默核苷酸替代的比率彼此没有不同，但与其他灵长类动物的谱系不同，并且大于 1。这与人类和黑猩猩谱系中 BRCA1 蛋白的正达尔文选择压力的历史性发生一致。对北欧裔澳大利亚女性样本的遗传变异分析表明，BRCA1 多态位点存在 Hardy-Weinberg 不平衡的证据，这与自然选择正在影响现代欧洲人的基因型频率的可能性一致。
Bochar 等人结合使用亲和色谱技术和常规色谱技术（2000）从显示染色质重塑活性的人类细胞中分离出一种主要形式的多蛋白 BRCA1 复合物。对该复合物组分的质谱测序表明 BRCA1 与 SWI/SNF 相关复合物相关，作者表明 BRCA1 可以直接与SWI/SNF 复合物的 BRG1（SMARCA4；603254）亚基相互作用。此外，p53（TP53；191170）介导的 BRCA1 转录刺激被 BRG1 的显性失活突变体（Khavari 等人，1993 年）或 BRCA1 外显子 11 的致癌缺失（Xu 等人）完全废除., 1999）。这些发现揭示了 BRCA1 通过调节染色质结构在转录控制中的直接功能。
叶等人（2001）发现 BRCA1 在中国仓鼠卵巢细胞中诱导大规模染色质去凝聚。COBRA1（ 611180 ） 结合 BRCA1 的染色质展开结构域之一，并且 COBRA1 本身可诱导大规模染色质解聚。
王等人（2000）使用免疫沉淀和质谱分析来鉴定 BRCA1 相关蛋白。他们发现 BRCA1 是由肿瘤抑制因子、DNA 损伤传感器和信号传感器组成的大型多亚基蛋白复合物的一部分。他们将这个复杂的 BASC 命名为“BRCA1 相关基因组监视复合体”。其中在复识别的DNA修复蛋白是ATM，BLM（604610），MSH2（609309），MSH6（600678），MLH1（120436）时，RAD50-MRE11-NBS1复杂，而且RFC1（102579）-RFC2（600404 ）-RFC4（ 102577） 复杂的。共聚焦显微镜表明 BRCA1、BLM 和 RAD50-MRE11-NBS1 复合物共定位到大核病灶。王等人（2000）建议 BASC 可以作为异常 DNA 结构的传感器和/或作为复制后修复过程的调节器。
BRCA1 与 DNA 损伤诱导基因的转录调控有关，这些基因在细胞周期停滞中起作用。为了探索这种调节的机制基础，Zheng 等人（2000）执行的用于与BRCA1相关蛋白的酵母双杂交屏幕和分离的编码cDNA ZBRK1（605422）。ZBRK1 与 GADD45（ 126335 ） 内含子 3内的特定序列 GGGxxxCAGxxxTTT 结合，该内含子 3 支持组装最少包含 ZBRK1 和 BRCA1 的核复合物。通过这个识别序列，ZBRK1 以依赖于 BRCA1 的方式抑制转录。结果揭示了 BRCA1 的新抑制因子功能，并通过序列特异性转录调控为 BRCA1 的生物活性提供了机制基础。
无义介导的 mRNA 衰变途径最大限度地减少了无义突变造成的潜在损害。位于最后一个外显子-外显子连接点上游最小距离的框内无义密码子被识别为过早终止密码子，靶向 mRNA 进行降解。一些无义突变会导致一个或多个外显子的跳跃，大概是在细胞核中的前体 mRNA 剪接过程中；这种现象被称为无义介导的改变剪接（NAS）。通过分析 BRCA1 中的 NAS，Liu 等人（2001）表明不适当的外显子跳跃可以在体外重现，这是由于编码序列中剪接增强子的破坏造成的。增强子可能会被单个无义、错义或翻译沉默点突变破坏，而不会识别开放解读码组。这些结果反对 NAS 的核阅读框架扫描机制。外显子剪接增强子或沉默子内的编码区单核苷酸多态性可能会影响 mRNA 剪接的模式或效率，这反过来可能导致基因其他地方的突变的表型变异和可变外显率。
赫登福克等人（2001）使用微阵列技术确定 BRCA1 阳性乳腺癌与 BRCA2 阳性乳腺癌的基因表达谱。之所以怀疑可能存在差异，是因为这两种类型的肿瘤在组织学上通常是不同的。此外，具有 BRCA1 突变的肿瘤通常对雌激素和孕激素受体均呈阴性，而大多数具有 BRCA2 突变的肿瘤对这些激素受体呈阳性。来自 7 名 BRCA1 突变携带者和 7 名 BRCA2 突变携带者的原发性肿瘤样本的 RNA 与 5,361 个基因的 6,512 个 cDNA 克隆的微阵列进行了比较。作者发现，具有 BRCA1 突变的乳腺癌和具有 BRCA2 突变的乳腺癌表达了显着不同的基因组。
加西亚-伊格拉等人（2001）表明，核含有FANCA（复杂607139），FANCC（227645），FANCF（603467），和FANCG（602956）的蛋白质是所必需的蛋白质FANCD2的活化（613984） 到单泛素化异构体。在正常细胞中，FANCD2 被单泛素化以响应 DNA 损伤并靶向核病灶（点）。激活的 FANCD2 蛋白与 BRCA1 共定位于电离辐射诱导的病灶和减数分裂染色体的联会复合物中。作者得出结论，FANCD2 蛋白因此提供了范可尼贫血（FA） 蛋白复合物和细胞 BRCA1 修复机制之间缺失的环节。该途径的中断导致范可尼贫血症的所有亚型共有的细胞和临床表型（见227650）。
Fanconi 贫血核复合物（由 FA 蛋白 A、C、G 和 F 组成）对于防止染色体断裂至关重要。它通过单泛素化激活下游蛋白 FANCD2；然后在 DNA 损伤位点与 BRCA1 蛋白建立关联。佩斯等人（2002）表明 FANCE（ 600901 ） 蛋白是该核复合物的一部分，结合 FANCC 和 FANCD2。事实上，FANCE 是 FANCC 的核积累所必需的，并在 FA 复合物和 FANCD2 之间提供了一个关键的桥梁。疾病相关的 FANCC 突变体不与 FANCE 结合，不能在细胞核中积累，也不能防止染色体断裂。
保罗等人（2001）证明重组人 BRCA1 蛋白与 DNA 强结合，这是 BRCA1 多肽中心的结构域赋予的活性。由于这种结合，BRCA1 抑制了 MRE11/RAD50/NBS1 复合物的核溶解活性，MRE11/RAD50/NBS1 复合物是一种与双链断裂修复的许多方面有关的酶。BRCA1 表现出对分支 DNA 结构的偏好，并在多条 DNA 链之间协同形成蛋白质-DNA 复合物，但没有 DNA 序列特异性。
在 70% 到 80% 的 BRCA1 突变乳腺癌中发现了 TP53 肿瘤抑制基因（ 191170 ） 的突变，但只有 30% 的野生型 BRCA1 突变（ Schuyer 和 Berns, 1999 ）。p53 蛋白通过转录调控参与识别基因组 DNA 中加合物的基因来调节核苷酸切除修复（NER）。p53 功能的丧失，如 Li-Fraumeni 综合征（ 151623 ），导致全局基因组修复（GGR） 缺陷，这是 NER 的一个子集，其目标是从整个基因组中去除病变（Ford 和 Hanawalt（1995 年，1997 年））。哈特曼和福特（2002）表明 BRCA1 特异性增强 GGR 通路，孤立于 p53，并且可以诱导 NER 基因 XPC（ 613208 ）、DDB2（ 600811 ） 和 GADD45 的p53 非依赖性表达。BRCA1 相关乳腺癌中 NER 通路的缺陷可能是肿瘤发展的原因，表明致癌作用的多步骤模型。
亚登等人（2002）表明 BRCA1 对激活 Chk1 激酶（ 603078 ）至关重要，Chk1 激酶调节 DNA 损伤诱导的 G2/M 期阻滞。BRCA1 控制 Cdc25C（ 157680 ） 和 Cdc2/细胞周期蛋白 B 激酶（ 116940 ）的表达、磷酸化和细胞定位，这些蛋白质对 G2/M 过渡至关重要。由于 BRCA1 调节控制 G2/M 检查点的关键效应物，因此它参与调节有丝分裂的开始。
加内森等人（2002）发现 BRCA1 与女性体细胞中 Xi 上的非活性 X 染色体（Xi） 的标记共定位，并与 XIST（ 314670 ） RNA 相关，如染色质免疫沉淀所检测到的。缺乏 BRCA1 的乳腺癌和卵巢癌细胞显示出 Xi 染色质结构缺陷的证据。用野生型 BRCA1 重建 BRCA1 缺陷细胞导致出现局灶性 XIST RNA 染色，而不会改变 XIST 丰度。在合适的报告基因系中抑制 BRCA1 合成导致其他沉默的位于 Xi 的 GFP 转基因的表达增加。这些观察结果表明，雌性细胞中 BRCA1 的缺失可能导致 Xi 扰动和其沉默状态的不稳定。
Folias 等（2002）使用酵母 2-杂交分析和共免疫沉淀方法来证明 FANCA 和 BRCA1 蛋白之间的直接相互作用。无法证明与其他 FANC 蛋白的直接相互作用。FANCA 的氨基末端部分和 BRCA1 的中心部分（氨基酸 740-1,083）包含相互作用位点。这种相互作用不依赖于 DNA 损伤，这表明 FANCA 和 BRCA1 可能是组成型相互作用。
余等人（2003）证明 BRCA1 BRCT 结构域直接与磷酸化的 BRCA1 相关羧基末端解旋酶（BACH1；602751）相互作用。BRCA1 和磷酸化 BACH1 之间的特定相互作用是细胞周期调节的，并且是细胞周期从 G2 到 M 期过渡期间 DNA 损伤诱导的检查点控制所必需的。此外，Yu 等人（2003）表明，其他 2 个 BRCT 域以磷酸化依赖性方式与其各自的生理伙伴相互作用。13 个额外的 BRCT 结构域也优先结合磷酸肽而不是非磷酸化的对照肽。余等人（2003） 得出结论，他们的数据暗示 BRCT 域是一个参与细胞周期控制的磷蛋白结合域。
董等人（2003）分离出一种包含 BRCA1、BRCA2、BARD1（ 601593 ） 和 RAD51（ 179617 ）的全酶复合物，他们将其称为包含 BRCA1 和 BRCA2 的复合物（BRCC）。该复合物显示出 UBC5（见 UBE2D1；602961）依赖性泛素 E3 连接酶活性。BRE（ 610497 ） 和 BRCC3（ 300617 ） 的加入增强了复合物的泛素化，BRCA1 中与癌症相关的截断减少了 BRE 和 BRCC3 与复合物的关联。BRE 和 BRCC3 在 HeLa 细胞中的 RNA 干扰增加了细胞对电离辐射的敏感性，并导致 G2/M 检查点停滞的缺陷。董等人（2003） 得出结论，BRCC 是一种泛素 E3 连接酶，可提高 DNA 损伤后的细胞存活率。
Deng 和 Wang（2003）讨论了 BRCA1 在 DNA 损伤修复和细胞反应中的功能，这些反应将发育和癌症联系起来。
莫里斯和所罗门（2004）证明了细胞 BRCA1 与共轭泛素的关联。这种关联在 S 期的 DNA 复制结构中、用羟基脲处理后以及在暴露于电离辐射后的双链断裂修复位点上很明显。使用 siRNA 下调内源性细胞 BRCA1:BARD1 导致这些结构中泛素结合的废除，表明它们的形成可能需要异二聚体活性。相反，异位表达的全长 BRCA1，而不是带有特定 N 末端氨基酸取代的 BRCA1，能够与 BARD1 合作以增加细胞中的泛素结合。泛素在病灶中的结合受到带有 lysine-6 突变的泛素表达的抑制，表明在这些位点形成的泛素聚合物可能依赖于 lysine-6 进行连接。作者得出结论，BRCA1 指导的泛素连接发生在 S 期，并响应复制应激和 DNA 损伤。
古田等人（2005）发现通过 RNA 干扰减少 BRCA1 会增强正常人乳腺上皮细胞系的增殖并损害腺泡的形成。BRCA1 的消耗上调了参与增殖的基因和下调参与分化的基因的表达。BRCA1 的 C 端 BRCT 域似乎是诱导分化所必需的。通过分化正常乳腺上皮细胞来调节的生长培养基可以诱导具有降低的 BRCA1 功能的乳腺癌细胞的分化。古田等人（2005）得出结论，BRCA1 参与某些旁分泌/自分泌因子的分泌，这些因子可响应细胞外基质信号诱导乳腺上皮细胞分化。
农民等（2005）表明，BRCA1 或 BRCA2（ 600185 ） 功能障碍出乎意料地且深刻地使细胞对 PARP（ 173870 ） 酶活性的抑制敏感，导致染色体不稳定、细胞周期停滞和随后的细胞凋亡。作者认为，这似乎是因为 PARP 的抑制导致通常通过同源重组修复的 DNA 损伤的持续存在。农民等（2005）得出的结论是，他们的结果说明了不同途径如何协同修复损伤，并表明对特定 DNA 修复途径的靶向抑制可能允许设计针对癌症的特异性和毒性较小的疗法。
乔科夫等人（2006）发现异二聚体肿瘤抑制复合物 BRCA1/BARD1 是有丝分裂纺锤体 - 极组装和 TPX2（主要纺锤体组织者）在 HeLa 细胞和非洲爪蟾卵提取物的纺锤极上的积累所必需的。这种 BRCA1/BARD1 功能不依赖于中心体，在 Ran GTPase（ 601179 ）下游运行，并依赖于 BRCA1/BARD1 E3 泛素连接酶活性。乔科夫等人（2006）得出结论，BRCA1/BARD1 在有丝分裂纺锤体组装中的功能可能有助于其在染色体稳定性控制和肿瘤抑制中的作用。
乳腺癌和卵巢癌易感蛋白 BRCA1 的 BRCT 重复序列对于肿瘤抑制至关重要。使用磷酸肽亲和蛋白质组学分析，Wang 等人（2007）鉴定了一种蛋白质 Abraxas（ABRA1; 611143 ），它通过磷酸-ser-XX-phe 基序直接与 BRCA1 BRCT 重复序列结合。Abraxas 将 BRCA1 与 BACH1（ 602751 ） 和 CTIP（ 604124 ） 的互斥结合，形成第三种类型的 BRCA1 复合物。Abraxas 招募含有泛素相互作用基序（UIM） 的蛋白质 RAP80（ 609433） 到 BRCA1。Abraxas 和 RAP80 都是 DNA 抗损伤、G2/M 检查点控制和 DNA 修复所必需的。RAP80 是 BRCA1 在响应电离辐射的受损 DNA（病灶）上的最佳积累所必需的，并且单独的 UIM 结构域能够形成病灶。王等人（2007）得出结论，RAP80-Abraxas 复合物可能有助于将 BRCA1 募集到 DNA 损伤位点，部分是通过识别泛素化蛋白质。
索比安等人（2007）报道了 BRCA1 BRCT 结构域与 RAP80（一种泛素结合蛋白）的相互作用。RAP80 将含有 BRCA1-BARD1（ 601593 ） E3 连接酶和去泛素化酶 BRCC36（ 300617 ）的复合物靶向MDC1（ 607593 ）-γ-H2AX（ 601772 ）-依赖的 lys6-和双-泛素连接聚合物。索比安等人（2007）指出，这些事件是细胞周期检查点和对电离辐射的修复反应所必需的，这涉及 BRCA1 介导的双链断裂修复中的泛素链识别和转换。
金等人（2007）孤立报告了 RAP80 作为人类 BRCA1 相互作用蛋白的鉴定。RAP80 包含一个串联 UIM 结构域，这是其在体外与泛素结合和在体内损伤诱导的病灶形成所必需的。此外，Kim 等人（2007）表明 RAP80 专门将 BRCA1 招募到 DNA 损伤位点，并在 G2/M 检查点控制中与 BRCA1 一起发挥作用。金等人（2007）得出的结论是，综合起来，他们的结果表明存在参与 DNA 损伤反应的泛素化依赖性信号通路。
王等人（2008）发现与对照组相比，小鼠和人类 BRCA1 相关乳腺癌中 SIRT1（ 604479 ） 的表达较低。Brca1 突变小鼠中降低的 Sirt1 表达与 survivin（BIRC5; 603352 ） 的表达增加有关，并且这种表达模式被Brca1的诱导表达逆转。王等人（2008）表明 BRCA1 与 SIRT1 启动子结合并增加 SIRT1 表达，这反过来抑制了存活蛋白的表达。此外，抗癌剂白藜芦醇对 Brca1 突变体肿瘤生长的抑制与 Sirt1 活性的上调有关，随后是存活蛋白和肿瘤细胞凋亡的减少。
Tan-Wong 等人使用来自人乳腺癌细胞系和小鼠乳腺组织的 BRCA1 进行基因构象分析（2008）发现染色质环是通过启动子和 3-prime 终止子区域以及内部序列的并置而施加在 BRCA1 基因上的。被抑制的 BRCA1 构象被预测为类似于 4 叶三叶草。BRCA1 启动子和终止子区域之间的相互作用在雌激素刺激和小鼠泌乳发育过程中丢失。预计这种激活的构象具有 3 个环和一个长的 3-prime 尾。环的形成是转录依赖性的，终止子区域抑制了雌激素诱导的转录。Tan-Wong 等人（2008）还发现 BRCA1 启动子和终止子的相互作用在不同的乳腺癌细胞系中有所不同。作者得出结论，雌激素诱导的终止子区域从启动子的释放允许 BRCA1 转录，并且 BRCA1 染色质结构中的缺陷可能导致乳腺肿瘤中 BRCA1 表达失调。
Yun 和 Hiom（2009）确定了 CTIP 在修复禽类 B 细胞系 DT40 中 DNA 双链断裂（DSB） 中的作用。他们确定 CTIP 不仅是 S/G2 期同源重组修复 DSB 所必需的，而且 G1 期微同源介导的末端连接（MMEJ） 也需要 CTIP。CTIP 在同源重组中的功能，但不是 MMEJ，取决于丝氨酸残基 327 的磷酸化和 BRCA1 的募集。表达不能在 ser327 磷酸化的 CTIP 蛋白的细胞在同源重组中存在特异性缺陷，DNA 损伤后单链 DNA 水平降低，而 MMEJ 不受影响。允和海姆（2009）得出的结论是，他们的数据支持一种模型，其中当细胞进入 S 期时 CTIP 的 ser327 磷酸化和 BRCA1 的募集起到分子开关的作用，将 DSB 修复的平衡从容易出错的 DNA 末端连接转变为无错误的同源重组。
莫里斯等人（2009）报道，BRCA1 被 SUMO 修饰以响应基因毒性应激，并与 SUMO1（ 601912 ）、SUMO2（ 603042 ）/SUMO3（ 602231 ） 和 SUMO 结合酶（ 60169 ）共定位在 DNA 损伤位点。PIAS SUMO E3 连接酶（PIAS1；603566和 PIAS4 605989）与 BRCA1 的 SUMO 修饰共定位并调节，并且是细胞中 BRCA1 泛素连接酶活性所必需的。在体外，BRCA1/BARD1 的 SUMO 修饰（ 601593） 异源二聚体极大地提高了其连接酶活性，将其鉴定为 SUMO 调节的泛素连接酶。此外，PIAS SUMO 连接酶是 RNF8（ 611685 ）累积后双链 DNA 损伤修复蛋白的完全积累和熟练的双链断裂修复所必需的。莫里斯等人（2009）得出结论，sumoylation 途径在哺乳动物 DNA 损伤反应中起着重要作用。
吴等人（2010）发现 E3 泛素连接酶 HERC2（ 605837 ） 对抗 BARD1 对 BRCA1 的稳定作用并导致 BRCA1 降解。HERC2 的 HECT 域与 BRCA1 的 N 端降解域相互作用并导致泛素化，靶向 BRCA1 进行降解。HERC2-BRCA1 相互作用和 BRCA1 降解在同步 HeLa 细胞的 S 期达到最大，并在细胞进入 G2-M 时迅速减弱。吴等人（2010）得出结论，HERC2 是一种 E3 连接酶，可对抗 BARD1 的稳定作用，并在细胞周期的 S 期靶向 BRCA1 进行降解。
Wu-Baer 等人使用酵母 2-杂交、免疫沉淀和免疫印迹分析（2010）表明人类 UBXN1（ 616378 ） 与 BRCA1/BARD1 异二聚体相互作用。UBXN1 也可以单独与 BRCA1 的 N 末端相互作用，但 BARD1 的存在增强了相互作用。UBXN1 的 C 端部分参与了 UBXN1 与 BRCA1 的相互作用，UBXN1 的 N 端 UBA 结构域结合了与 BRCA1 共轭的 lys6 连接的多聚泛素链。UBXN1 抑制 BRCA1/BARD1 的 E3 连接酶活性，这种抑制作用取决于 UBXN1 的泛素结合活性。吴贝尔等人（2010）提出 UBXN1 以泛素化状态依赖的方式调节 BRCA1 的酶功能。
Harte 等人使用酵母 2-杂交、共免疫沉淀和微阵列分析（2010）发现人类 BRD7（ 618489 ） 和 BRCA1 在 BRCA1 依赖性转录的调节中相互作用和合作。染色质免疫沉淀分析表明，BRD7 存在于 ESR1 启动子上，负责将 BRCA1 和 OCT1（POU2F1；164175）募集到 ESR1 启动子。BRCA1 或 BRD7 的消耗导致 ESR1 表达的丧失和对抗雌激素治疗的抵抗。
朱等人（2011）表明，小鼠 BRCA1 的缺失导致串联重复卫星 DNA 的转录去抑制。Brca1 缺陷伴随着基因组中浓缩 DNA 区域的减少和卫星重复序列中组蛋白 H2A（见613499）泛素化的丧失。BRCA1 与卫星 DNA 区域结合并在体内泛素化 H2A。H2A 与泛素融合的异位表达逆转了 BRCA1 丢失的影响，表明 BRCA1 通过组蛋白 H2A 的泛素化维持异染色质结构。在小鼠和人类 BRCA1 缺陷型乳腺癌中也观察到卫星 DNA 去抑制。卫星 DNA 的异位表达可以模拟 BRCA1 在中心体扩增、细胞周期检查点缺陷、DNA 损伤和基因组不稳定性中的缺失。朱等人（2011）提出 BRCA1 在维持全局异染色质完整性方面的作用解释了其许多肿瘤抑制功能。
Chang 等人使用小鼠胚胎干细胞（2011）发现具有 arg1699-to-gln（R1699Q; 113705.0037 ） 突变的人类 BRCA1 的表达导致 microRNA-155（MIR155; 609337 ）上调并降低胚胎干细胞存活率。R1699Q 干扰干细胞分化为具有不同细胞层的胚状体，这与细胞凋亡有关。原位杂交显示，在来自 R1699Q 胚状体的细胞子集中，Mir155 上调了 40 倍。Northern印迹和RT-PCR分析显示MIR155在所有细胞系和具有BRCA1缺陷的乳腺癌肿瘤中上调。野生型 BRCA1，但不是带有 R1699Q 替代的 BRCA1，通过招募 Hdac2 下调小鼠 Mir155 的表达。605164 ） 到 Mir155 启动子，导致组蛋白 H2a（见613499）和 H3（见602810）去乙酰化。张等人（2011）得出结论，BRCA1 在 MIR155 的表观遗传控制中起作用。
为了确定 BRCA1 的 E3 泛素连接酶活性是否是肿瘤抑制所必需的，Shakya 等人（2011）产生了表达酶缺陷 Brca1 的小鼠。在 3 种不同的基因工程癌症小鼠模型中，酶促缺陷 Brca1 阻止肿瘤形成的程度与野生型 Brca1 相同。相比之下，BRCA1 的 BRCA C 末端（BRCT） 结构域消除磷蛋白识别的突变在 3 个基因工程小鼠模型中的每一个中引发了肿瘤。因此，释迦等人（2011）得出结论，BRCT 磷蛋白识别，而不是 E3 连接酶活性，是 BRCA1 肿瘤抑制所必需的。
通过表达筛选，Lee 等人（2012）发现 YY1（ 600013 ） 是 BRCA1 的有效正调节因子。YY1 直接结合 BRCA1 的近端启动子区域。Yy1和Brca1的表达在小鼠乳腺的乳腺周期中呈正相关。YY1 和 BRCA1 的表达在正常人和肿瘤乳腺组织的组织学检查中呈正相关，两种蛋白质在乳腺癌中的表达通常较低。YY1 的过表达导致转染的乳腺癌细胞中的细胞周期停滞，并在裸鼠注射后抑制肿瘤形成。
威利斯等人（2014）报道，大肠杆菌 Tus/Ter 复合物可以被设计成在小鼠细胞中诱导位点特异性复制叉停滞和染色体同源重组（HR）/姐妹染色单体重组（SCR）。Tus/Ter 诱导的 HR 需要处理双向停止的分叉。威利斯等人（2014）发现 Brca1 C 端串联 BRCT 重复序列和由外显子 11 编码的 Brca1 区域，2 个参与肿瘤抑制的 Brca1 元件控制 Tus/Ter 诱导的 HR。Brca1 或 Brca2 失活（ 600185） 增加了 Tus/Ter 停滞叉处“长链”基因转换的绝对频率，这种结果在位点特异性核酸内切酶介导的染色体双链断裂时未观察到。因此，停滞叉处的 HR 与孤立于复制叉的双链断裂处的 HR 受到不同的调节。威利斯等人（2014）提出，停滞复制叉处的异常长束 HR 导致 BRCA 突变细胞中的基因组不稳定和乳腺癌/卵巢癌易感性。
奥思温等人（2015）报道说，细胞周期控制BRCA1与PALB2（相互作用610355）-BRCA2约束BRCA2功能到S / G2期在人体细胞中。奥思温等人（2015）发现 PALB2 上的 BRCA1 相互作用位点被 E3 泛素连接酶靶向，该酶由 KEAP1（ 606016 ），一种 PALB2 相互作用蛋白，与 滞蛋白-3（ 603136 ）-RBX1（ 603814 ）复合而成。PALB2 泛素化抑制其与 BRCA1 的相互作用，并被去泛素化酶 USP11（ 300050），它本身受细胞周期控制。BRCA1-PALB2 相互作用的恢复与 DNA 末端切除的激活相结合足以在 G1 中诱导同源重组，如通过 RAD51（ 179617 ） 募集、计划外 DNA 合成和基于 CRISPR-Cas9 的基因靶向测定所测量的。奥思温等人（2015）得出的结论是，在 G1 中禁止同源重组的机制至少包括抑制 DNA 末端切除以及将 BRCA2 募集到 DNA 损伤位点的多步骤阻断，这涉及抑制 BRCA1-PALB2-BRCA2 复合物组装。
小，大约 10 千碱基微同源介导的串联重复在 BRCA1 连接但不是 BRCA2 连接的乳腺癌的基因组中很丰富。威利斯等人（2017）通过显示在原代哺乳动物细胞中，BRCA1 而不是 BRCA2，抑制了由 Tus 蛋白与一系列 Ter 位点结合所施加的位点特异性染色体复制叉屏障处串联重复的形成，从而定义了这种重排特征的潜在机制。BRCA1 在染色体双链 DNA 断裂方面没有同等作用，这表明串联重复特别在停滞的叉上形成。BRCA1 突变细胞中的串联重复由末端连接或微同源介导的模板切换终止的复制重新启动绕过机制引起，后者形成复杂的串联重复断点。孤立的 DNA 末端直接在 Tus-Ter 处形成，这意味着这些损伤的错误修复会导致串联重复的形成。威利斯等人（2017）注意到 BRCA1 失活与卵巢癌中大约 10 千碱基串联重复密切相关。这种串联复制表型可能是 BRCA1 缺陷型癌症的一般特征。
通过检查纯化的野生型和突变型 BRCA1-BARD1（ 601593 ），Zhao 等人（2017）表明 BRCA1 和 BARD1 都结合 DNA 并与 RAD51 相互作用，并且 BRCA1-BARD1 增强了 RAD51 的重组酶活性。从机制上讲，BRCA1-BARD1 促进突触复合体的组装，突触复合体是 RAD51 介导的 DNA 关节形成的重要中间体。赵等人（2017 年）提供的证据表明 BRCA1 和 BARD1 对于 RAD51 刺激是必不可少的。值得注意的是，RAD51 相互作用减弱的 BRCA1-BARD1 突变体显示出受损的 DNA 关节形成和细胞中同源重组和 DNA 修复的介导受损。
熊猫等（2018）发现中心体相关蛋白 Cep112（ 618980 ） 和Brca1在小鼠细胞中相互作用。Cep112 和 Brca1 也与 Ginir 相互作用，Ginir 是一种长基因间非编码 RNA（lincRNA）。当小鼠细胞中存在高水平的 Ginir RNA 时，Ginir 会破坏 Cep112 和 Brca1 之间的相互作用并影响它们的表达水平和细胞定位。Ginir 对 Cep112-Brca1 相互作用的干扰导致复制应激和有丝分裂失调，导致基因组不稳定并推动细胞向恶性转化。
达萨-马丁等人（2019）表明 BRCA1 与 BARD1 复合，而不是规范的 BRCA1-PALB2 相互作用，是叉保护所必需的。BRCA1-BARD1 受磷酸化指导的脯氨酰异构酶 PIN1（ 601052 ）介导的构象变化的调节。PIN1 活动增强了 BRCA1-BARD1 与 RAD51 的相互作用，从而增加了 RAD51 在停滞复制结构中的存在。达萨-马丁等人（2019）在癌症患者中发现了 BRCA1-BARD1 的遗传变异，这些变异对新生链的保护较差，但保留了同源重组能力，从而定义了 BRCA1-BARD1 的域，这些域是叉保护所需的并与癌症发展相关。
▼ 分子遗传学
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家族性乳腺癌-卵巢癌易感性 1
在患有与染色体 17q 相关的遗传性乳腺癌卵巢癌（BROVCA1; 604370 ）的 8 个家族中的 5 个受影响的成员中，Miki 等人（1994）在 BRCA1 基因中鉴定了 5 个不同的杂合致病突变（参见，例如，113705.0035）。突变包括 11 bp 缺失、1 bp 插入、终止密码子、错义替换和推断的调节突变。
卡斯蒂利亚等（1994）在 50 名有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者中发现了 BRCA1 基因中的 8 个假定的致病突变（参见，例如，113705.0001；113705.0006；113705.0013；113705.0014）。作者对 PCR 扩增的基因组 DNA 进行了单链构象多态性（SSCP） 分析。数据被认为与肿瘤抑制模型一致。突变的异质性，加上基因的大尺寸，表明 BRCA1 突变检测的临床应用在技术上具有挑战性。
在 10 个患有乳腺卵巢癌的家庭中，Friedman 等人（1994）使用 SSCP 分析和直接测序来鉴定 9 种不同的杂合 BRCA1 突变（参见，例如，113705.0004；113705.0007 - 113705.0009）。7 个实例中的突变导致整个基因位点的蛋白质截断。2 个家族中孤立发生的错义突变导致锌结合域中的半胱氨酸丢失。内含子单碱基对替换破坏了一个受体位点并激活了一个隐蔽的剪接位点，导致 59 bp 的插入和链终止。在 4 个患有乳腺癌和卵巢癌的家族中，在蛋白质的 N 端一半中发现了链终止突变。
西马德等人（1994）在 30 个患有乳腺癌-卵巢癌综合征的加拿大家庭中的 12 个中鉴定了 BRCA1 基因的突变（参见，例如，113705.0003）。六个移码突变占所有 12 个突变等位基因，包括核苷酸插入（2 个突变）和缺失（4 个突变）。在 4 个孤立的家族中发现了相同的 1,755 位密码子插入突变，而其他 4 个家族在密码子 22 至 23 中发现了 2 bp 缺失突变。这些家族未知相关，但单倍型分析表明携带者这些突变中的每一个都有共同的祖先。
未来等（1994）证明了原发性乳腺和卵巢肿瘤中 BRCA1 基因座的等位基因丢失。在 32 例乳腺癌中的 3 例和 12 例卵巢癌中的 1 例中检测到突变；所有 4 种突变都是种系改变，发生在早发型癌症中。这些结果被解释为表明 BRCA1 基因的突变可能对大多数在缺乏突变种系等位基因的情况下出现的乳腺癌和卵巢癌的发展不是关键的。这种情况与 APC 基因（ 611731 ）中的情况不同，APC 基因与遗传性结肠息肉病和散发性结直肠癌以及其他一些与家族性和散发性癌症相关的基因不同。
在 47 例散发性卵巢癌中的 4 例中，Merajver 等人（1995）通过 SSCP 检查肿瘤 DNA，发现 BRCA1 基因中有 4 个体细胞突变；所有 4 人都在 BRCA1 基因内标记处丧失了杂合性（LOH）。研究结果支持 BRCA1 的肿瘤抑制机制；在一些散发性卵巢癌中，一条染色体上的体细胞突变和另一条染色体上的 LOH 可能导致 BRCA1 失活。
由于 BRCA1 基因中超过 75% 的报道突变导致蛋白质被截断，因此Hogervorst 等人（1995）使用蛋白质截断测试（PTT） 来筛选外显子 11 中的突变，该外显子编码 61% 的 BRCA1 蛋白质。在来自乳腺癌和/或卵巢癌家族的 45 名患者中，他们发现了 6 个新突变：2 个单核苷酸插入、3 个小缺失（1-5 bp）和在 2 个无关家族中发现的无义突变。此外，他们能够使用淋巴细胞 RNA 通过 RT-PCR 扩增剩余的编码区。结合蛋白质截断测试，他们检测到异常剪接产物影响所检查的 2 个 BRCA1 连锁家族中的 1 个外显子 5 和 6。
塞罗娃等人（1996）在 20 个乳腺癌卵巢癌家族中的 16 个中发现了 BRCA1 基因的突变，其中 1 个家族有一个男性乳腺癌病例。其中九个突变以前没有报道过。大多数突变产生了一个过早的终止密码子，导致形成了预期正常长度的 2% 到 88% 的截短 BRCA1 蛋白。环指结构域被 2 个突变改变。BRCA1 转录本的数量减少与 8 个突变有关。在未检测到 BRCA1 突变的 4 个家族中，只有 1 个与 BRCA1 基因座明确相关。
邓宁等人（1997）在大量乳腺癌和卵巢癌病例和匹配的对照中检查了 BRCA1 基因中 4 个多态性的频率。由于强烈的连锁不平衡，4 个位点仅产生 3 个单倍型，频率超过 1.3%。2 个最常见的单倍型的频率分别为 0.57 和 0.32，这些频率在患者组和对照组之间没有显着差异。邓宁等人（1997）得出的结论是，BRCA1 基因最常见的多态性对乳腺癌或卵巢癌的风险没有显着影响。然而，数据表明，gln356-to-arg（Q356R） 等位基因在乳腺癌患者中的基因型分布可能与对照组不同；arg356 纯合子在对照组中更常见（p = 0.01），表明它可能对乳腺癌有保护作用。
兰斯顿等人（1996）在 80 名在 35 岁之前被诊断出患有乳腺癌且未根据家族史进行筛选的女性中，有 6 名发现了生殖系 BRCA1 突变。还鉴定了另外四种功能意义未知的稀有序列变体。在报告没有乳腺癌或卵巢癌家族史的 39 名女性中发现了两个突变和三个罕见的序列变异。在 73 名无关受试者的参考人群中，没有发现任何突变，只有 1 个稀有变异。
菲茨杰拉德等人（1996）在对 30 名 30 岁之前患有乳腺癌的女性的研究中获得了类似的结果：4 名（13%） 有链终止突变，1 名在 BRCA1 基因中有错义突变。该队列中的 4 名犹太女性中有两名具有 185delAG 突变（ 113705.0003 ）。在 40 岁之前患有乳腺癌的 39 名犹太女性中，FitzGerald 等人（1996）发现 8（21%） 携带 185delAG 突变（95% CI, 9-36%）。菲茨杰拉德等人（1996）得出的结论是，不属于有多个受影响成员的家庭的年轻乳腺癌女性可能存在种系 BRCA1 突变。
盖瑟等人（1996）指出，已经检测到超过 65 个分散在 BRCA1 编码区的不同突变。
沙发等（1996）报告了总共 254 个 BRCA1 突变，其中 132 个（52%） 是独特的。这些代表突变输入到由乳腺癌信息核心（BIC） 建立的数据库中。总共 221 个（87%） 所有突变或 107 个（81%） 独特突变是导致 BRCA1 蛋白截断或缺失的小缺失、插入、无义点突变、剪接变异和调节突变。总共检测到 11 个疾病相关的错义突变（5 个独特）和 21 个变体（19 个独特）尚未归类为错义突变或多态性。已经描述了三十五个孤立的良性多态性。最常见的突变是 185delAG（ 113705.0003 ） 和 5382insC（ 113705.0018），分别占所有突变的 30（11.7%） 和 26（10.1%）。
Stoppa-Lyonnet 等人（1996）描述了一个家族中的 2 个孤立的 BRCA1 突变。一名 25 岁被诊断出患有乳腺癌的女性从她父亲那里继承了一个有害的等位基因。她的母亲患有由单独突变引起的卵巢癌和乳腺癌，这是她 5 个或更多亲属患乳腺癌的基础。作者指出，2 个 BRCA1 突变的分离导致未能证明与 17 号染色体或 13 号染色体的连锁，并可能导致第三个位点参与家族性乳腺癌的错误假设。纳罗德等人（1995）提出，BRCA1 或 BRCA2 未考虑的家族性乳腺癌的比例可能很小。
在对匈牙利乳腺癌/卵巢癌家族进行 BRCA1 和 BRCA2 种系突变的筛查中，Ramus 等人（1997）发现 1 个携带BRCA1 中185delAG 突变（ 113705.0003 ） 以及6174delT 突变（ 600185.0009 ） 的个体） 在 BRCA2 中。每个突变在德系犹太人中的发生率约为 1%。尽管该患者没有被记录为具有犹太血统，但单倍型分析表明这两种突变都属于德系犹太人类型。母亲有乳腺癌家族史，父亲家族史不详。该患者在 48 岁时被发现患有乳腺癌，在 50 岁时被发现患有卵巢癌。诊断时的年龄和肿瘤类型与 BRCA1 或 BRCA2 突变的患者没有区别。这两种突变都存在于患者的 3 个不同样本中：乳腺肿瘤、卵巢肿瘤和淋巴细胞 DNA。在 13 号染色体或 17 号染色体上都没有 LOH 的证据。
利德等人（1998）在一名苏格兰血统的乳腺癌患者中发现了 BRCA1 和 BRCA2 的突变。在 35 岁时诊断出乳腺 II 级腺癌。通过对两种 BRCA 基因的蛋白质截断试验同时筛查检测到 BRCA1 基因的 2508G-T 突变（113705.0023）和 BRCA2 的 3295insA 突变（600185.0011）。该患者有母亲和父亲的乳腺癌病史。母体为绝经后乳腺癌病例；父方包含绝经前乳腺癌病例。然而，母亲没有任何突变，这表明 BRCA1 和 BRCA2 种系突变均来自先证者的父亲。
Janezic 等人使用整个 BRCA1 编码区的全面筛选（1999）确定了 1994 年 3 月 1 日至 1995 年 2 月 28 日期间在加利福尼亚州奥兰治县诊断出的 107 例连续卵巢癌病例的基于人群的系列中 BRCA1 改变的患病率。参与率为 82%。使用 RNase 错配切割测定法和直接测序来寻找 BRCA1 改变。两个截断突变，962del4（ 113705.0024 ） 和 3600del11（ 113705.0025），被识别。两名患者都有乳腺癌或卵巢癌家族史。还确定了几种新的以及以前报道的未表征的变异，其中一些与癌症家族史有关。使用等位基因特异性扩增，Janzic 等人（1999）确定了该系列中 91 例高加索癌症病例和 24 例姐妹对照中常见多态性的频率分布。Q356R 多态性的罕见形式与卵巢癌家族史显着相关（p = 0.03），表明这种多态性可能影响卵巢癌风险。
瓦隆-克里斯特森等人（2001）描述了在斯堪的纳维亚乳腺癌和卵巢癌家族中鉴定的 C 末端种系变异的影响。使用 2 个孤立的报告基因研究了七个家族性错义突变、一个截短突变、4 个错义变异和 1 个框内缺失。作者得出结论，反式激活活性可能反映了 BRCA1 的肿瘤抑制功能，并进一步支持了 BRCA1 错义突变在疾病易感性中的作用。注意到基于酵母和基于哺乳动物的测定结果之间存在差异，这表明单独使用酵母测定可能无法明确表征变异。
Perrin-Vidoz 等人（2002）评估了 BRCA1 等位基因编码的转录物的相对数量，这些基因在从乳腺癌/卵巢癌家族的携带者建立的淋巴母细胞系中具有 30 个不同的截断突变。作者观察到无义介导的衰变（NMD） 是由 80% 的含有过早终止密码子（PTC） 的等位基因触发的，并导致 mRNA 丰度降低 1.5 至 5 倍。位于 3.4 kb 长中央外显子中的所有截断突变都受到 NMD 的影响，无论它们与下游外显子-外显子连接点的距离如何。不导致 NMD 的 PTC 要么位于最后一个外显子中，要么非常靠近翻译起始密码子。Perrin-Vidoz 等人（2002） 假设重新启动可以解释为什么携带早期 PTC 的转录本可以逃避 NMD。
罗斯塔尼奥等人（2003）对来自法国东南部有乳腺癌和/或卵巢癌病史的 140 个家庭的 BRCA1 基因进行了突变分析。正如预期的那样，BRCA1 基因改变，包括未知生物学意义的错义突变，在有乳腺癌卵巢癌病史的家族中（32%） 比在仅患乳腺癌的家族中（12%） 更常见。
苏格兰/北爱尔兰 BRCA1/BRCA2 联盟（2003 年）在苏格兰或北爱尔兰鉴定了 107 个具有 BRCA1 或 BRCA2 基因突变的家庭：59 个具有 BRCA1 突变，46 个具有 BRCA2 突变。两个家族的两个基因都发生了突变。最常见的突变是11 个家族的 BRCA1 2800delAA 突变（ 113705.0008 ） 和 BRCA2 6503delTT 突变（ 600185.0002） 12 个家庭。BRCA1 和 BRCA2 突变家族的乳腺癌患病率相似（每个家族平均分别为 3.7 和 3.6），但具有 BRCA1 突变的家族患卵巢癌的风险要高得多（每个家族平均分别为 1.5 和 0.6）。BRCA1 的 5-prime 三分之二内的突变具有显着更高的卵巢癌相对风险，BRCA2 中心部分（'OCCR'）内的突变也是如此。
在 349 个比利时乳腺癌家庭中，Claes 等人（2004）发现 49 个有 BRCA1 突变，26 个有 BRCA2 突变。男性乳腺癌是 BRCA2 突变的显着指标。BRCA1 和 BRCA2 的 5-prime 末端的突变与相对于基因中心部分的卵巢癌风险显着增加有关。
在 64 个患有乳腺癌的智利家庭中，Jara 等人（2006）发现 7（10.9%） 携带 BRCA1 基因突变，3（4.7%） 携带 BRCA2 基因突变。只有 2 个家庭具有相同的 BRCA1 突变，表明该人群中 BRCA 突变谱的异质性。
在 300 名来自高危家庭的美国先证者中，通过常规检测对 BRCA1 或 BRCA2 基因突变进行了阴性检测，Walsh 等人（2006 年）确定了 31 个 BRCA1 基因组重排和 4 个 BRCA2 基因组重排，总共 35 个（12%），共 300 个。 BRCA1 或 BRCA2 的遗传重排在更大比例的卵巢癌和/或男性乳腺癌家族中被发现（ 18%） 高于仅患有女性乳腺癌的患者（4.2%）。14 名先证者（4%） 在 CHEK2 基因（ 604373 ） 中有突变，3 名（1%） 在 p53（ 191170 ） 中有突变。
通过分析 BIC 数据库中的 BRCA1 突变，Pavlicek 等人（2004）表明，报告的错义突变的分布，而不是移码和无义突变，与 BRCA1 蛋白保守性呈正相关。基于蛋白质序列保守性，他们确定了可能损害 BRCA1 功能的错义变化。
伊斯顿等人（2007）对 BRCA1 和 BRCA2 乳腺癌易感基因中临床意义未知的 1,433 个序列变异进行了系统的遗传评估。伊斯顿等人（2007）鉴定了 43 个序列变异，其比值大于 20 比 1 有利于 BRCA1 中的乳腺癌和 BRCA2 中的 17 个。共有 133 种临床意义未知的变异有至少 100 比 1 的几率，有利于风险中性。有证据支持因果关系的那些被预测会影响剪接，落在 BRCA 直向同源物中高度保守的位置，并且更有可能位于蛋白质的特定域中。
王等人（2010）在 2 项乳腺癌全基因组关联研究（GWAS） 中确定为候选乳腺癌风险因素的 350 个 SNP 对 3,451 个 BRCA1 和 2,006 个 BRCA2 突变携带者进行基因分型。BRCA1 携带者中的 8 个 SNP 和 BRCA2 携带者中的 12 个 SNP，代表了超出预期数量的富集，与乳腺癌风险显着相关。的次要等位基因rs6138178在SNRPB（182282）和rs6602595（在CAMK1D 607957） 在 BRCA1 携带者中表现出最强的关联（p（trend） = 3.6 x 10（-4）, 95% CI 0.69-0.90 和 p（trend） = 4.2 x 10（-4）, 95% CI 1.10-1.41，分别）。关联的大小和方向与原始 GWAS 一致。在随后的风险评估研究中，该位点似乎与 BRCA1 和 BRCA2 携带者的乳腺癌风险成倍地相互作用。
Fanconi 贫血症，补充组 S
在一名 28 岁的女性中，具有与范可尼贫血互补组 S（FANCS; 617883 ）一致的复杂表型，Domchek 等人（2012）鉴定了 BRCA1 基因中的 2 个突变（V1736A，113705.0038和 c.2457delC，113705.0039），以及 BRCA2 基因中的一个未知意义的变体（c.971G-C，R324T）。体外功能表达研究表明，BRCA1 V1736A 变体是一个亚等位基因，双链断裂的定位减少，与 RAP80 的相互作用减少（UIMC1; 609433） 与野生型相比。没有对 BRCA2 变体进行研究。患者的母亲在 55 岁时死于卵巢癌；她的 DNA 不可用。一位患有乳腺癌和卵巢癌的外祖母（BROVCA1; 604370 ） 携带杂合 V1736A 突变，另一位患有腹膜癌的外祖母携带 V1736A 突变和 BRCA2 R324T 变异。在 2 个未受影响的家庭成员中也发现了杂合 V1736A 突变。
索耶等人（2014）报道了一名患有 FANCS 的女性，她是 BRCA1 基因突变的复合杂合子（R1699W，113705.0040和c.594_597del4，113705.0041）。与对照相比，患者淋巴细胞显示出更多的染色体断裂和径向染色体形成。该患者的母亲患有 4 bp 缺失的杂合子，患有卵巢癌。有很强的癌症家族史，包括卵巢癌、子宫内膜癌和胃癌。先证者的成纤维细胞显示全长 BRCA1 蛋白的表达减少，表明 R1699W 突变导致错误折叠和蛋白水解稳定性降低。RT-PCR 分析表明 c.594_597 缺失导致无义介导的 mRNA 衰减。对患者细胞的进一步研究显示 BRCA1 和 RAD51 降低（ 179617） 对损伤作出反应的病灶，表明双链断裂修复功能受损。野生型 BRCA1 的异位表达恢复了这些修复功能。Vallon-Christersson 等人先前已在分离乳腺癌和卵巢癌的斯堪的纳维亚家族（LUND279） 中发现 R1699W 突变处于杂合状态（2001）。
在一个 2.5 岁的女孩中，出生于巴西近亲，与 FANCS，Freire 等人（2018）在 BRCA1 基因（C903X; 113705.0042 ） 中发现了一个纯合无义突变。通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的突变在她的父母中以杂合状态存在。与对照相比，患者细胞显示出更多的染色体断裂。患者的母亲随后接受筛查，发现患有乳腺癌；母亲一方有额外的乳腺癌家族史。
在来自 2 个不相关的近亲中东家庭的 4 名患者中，这些患者具有与 FANCS 一致的复杂表型，Seo 等人（2018）鉴定了 BRCA1 基因中的纯合无义突变（W372X，113705.0043和 L431X，113705.0044）。两种突变，以及之前报道的 C903X 突变（ Freire et al., 2018），发生在外显子 11。BRCA1 的完全丧失被认为是胚胎致死的；然而，这些无义突变的纯合性在这些患者中是可行的，因为在 BRCA1 外显子 11 中存在一个天然存在的替代剪接供体，该供体位于突变的 5-prime 位置，并产生 2 个缺乏受突变影响的残基的短同种型。来自 1 名患者的成纤维细胞未显示可检测到的全长 BRCA1 蛋白，但具有与正常同种型之一相对应的蛋白质水平，该亚型保留了一些修复 DNA 损伤的能力，并可以部分补偿全长蛋白质的损失。
前列腺癌
在冰岛研究中，Arason 等人（1993）提出 BRCA1 基因的男性携带者可能会增加患前列腺癌的风险。兰斯顿等人（1996）研究了 61 名符合以下一项或多项标准的男性的 BRCA1 基因：（1） 诊断前列腺癌时年龄在 53 岁以下；（2）51岁以下确诊的女性一级亲属有乳腺癌家族史；（3） 有 2 个或更多男性亲属有前列腺癌家族史，至少有 1 名亲属在 56 岁以下确诊。他们在 1 个受试者中发现了 1 个种系突变 185delAG（ 113705.0003 ） 和 5 个不同的稀有序列变异（其中 1 个在 2 个无关男性中检测到）。在基于人群的对照中没有发现任何罕见的变异。艾萨克等人（1995）未能确定前列腺癌先证者的亲属患乳腺癌的风险显着增加。兰斯顿等人的发现（1996）并不一定存在冲突，因为种系 BRCA1 突变对前列腺癌总体发病率的贡献似乎很小，最多，并且可能仅限于特定的患者亚组。
纳斯蒂克等人（1999）着手确定德系犹太人中常见的 BRCA1（ 113705.0003 ） 或 BRCA2（ 600185.0009 ）的常见种系突变是否使德系犹太人易患前列腺癌。他们发现，这些种系突变在前列腺癌患者中的发生率与一般德系犹太人的发生率非常接近。他们认为，与乳腺癌和卵巢癌的病例不同，BRCA1 或 BRCA2 的突变不会显着使男性易患前列腺癌。瓦济纳等人（2000）还得出结论，在犹太人群中常见的 BRCA1 和 BRCA2 种系突变可能对前列腺癌的发生、遗传易感性或犹太个体的早发性疾病的影响很小。
在 940 名患有前列腺癌的德系以色列人中，Giusti 等人（2003）测试了从石蜡切片中获得的 DNA 的 3 个犹太创始人突变：BRCA1 中的 185delAG（ 113705.0003 ） 和 5382insC（ 113705.0018 ） 和BRCA2 中的6174delT（ 600185.0009 ）。他们估计德系以色列人中 BRCA 突变相关的前列腺癌增加了 2 倍。在有或没有创始人突变的病例的组织病理学特征之间没有发现差异，在有或没有创始人突变的病例之间，诊断时的平均年龄也没有差异。
其他癌症
Al-Sukhni 等人（2008）的7名胰腺癌患者（见发现杂合性丢失在胰腺肿瘤DNA中BRCA1基因座的5（71％）614320）谁进行杂合的种系BRCA1突变（参见，例如，113705.0003和113705.0018）。4 例胰腺肿瘤 DNA 可用于测序，其中 3 例证明野生型等位基因丢失。相比之下，9 名散发性胰腺癌患者中只有 1 名（11%） 没有种系 BRCA1 突变在 BRCA1 基因座显示 LOH。Al-Sukhni 等人（2008）得出结论，BRCA1 种系突变可能易患胰腺癌，并建议将具有这些突变的个体纳入胰腺癌筛查计划。
琼森等人（2019）分析了 17,152 名被诊断患有 55 种癌症类型中的一种的癌症患者的生殖系、血液和匹配的肿瘤组织，其中进行了多达 468 个癌症相关基因的前瞻性临床测序，以指导晚期和转移性疾病的治疗决策。琼森等人（2019）定义了 BRCA1 和 BRCA2 基因的体细胞功能丧失改变，并确定了 BRCA1 和 BRCA2 中的种系致病性和可能的致病性变异。琼森等人（2019）表明在 BRCA1 或 BRCA2 中分别有 2.7% 和 1.8% 的晚期癌症患者和种系致病性或体细胞功能丧失改变的患者中，双等位基因失活的选择压力、接合性依赖性表型外显率和对 PARP 的敏感性（ 173870） 抑制仅在与 BRCA1/2 携带者遗传性癌症风险增加相关的肿瘤类型中观察到。相反，在非 BRCA 相关癌症类型的患者中，这些 BRCA1/2 突变类型的大多数携带者具有孤立于突变 BRCA1 或 BRCA2 的肿瘤发病机制的证据。总体而言，突变 BRCA 是某些肿瘤不可或缺的创始事件，但在相当大比例的其他癌症中，它似乎是生物学中性的，差异主要受肿瘤谱系影响，对疾病发病机制、筛查、临床试验设计和治疗决策。
突变检测方法
哈西亚等人（1996）指出，当时所有用于检测 BRCA1 突变的方法都是从 PCR 扩增开始的，需要凝胶电泳，这使放大、自动化和成本降低的挑战变得非常复杂。他们证明了在基于 DNA 芯片的分析中使用寡核苷酸阵列来筛选 BRCA1 基因 3.45-kb 外显子 11 中广泛的杂合突变的可行性。他们得出结论，基于 DNA 芯片的检测为高通量、经济高效的基因改变检测提供了一种有价值的新技术。
检测肿瘤抑制基因中的失活突变对其表征以及诊断测试的发展至关重要。由于突变是杂合的，并且在缺乏蛋白质功能信息的情况下难以解释错义突变，因此种系标本的突变筛选的大多数方法都变得复杂。石冈等人（1997）描述了一种使用酿酒酵母检测任何感兴趣基因中蛋白质截断突变的新方法。在他们的程序中，通过同源重组将基因的 PCR 扩增编码序列插入酵母 URA3 融合蛋白中，并在没有尿嘧啶的情况下检测转化体的生长情况。酵母中同源重组的高效率确保了两个等位基因在转化体中都有代表，并实现了等位基因的分离，这有利于突变转录物的后续核苷酸测序。URA3 基因翻译起始的特异性导致含有插入终止密码子的转化体的酶活性极低，因此可以可靠地区分具有野生型等位基因的样品和具有杂合截短突变的样品。611731 ） 家族性腺瘤性息肉病患者。
Petrij-Bosch 等人（1997）报道称，当时可用的 BRCA1 突变谱受到基于 PCR 的突变筛选方法的偏倚，例如 SSCP、蛋白质截断测试（PPT） 和直接测序，以基因组 DNA 为模板。这些方法无法检测到的三个大型基因组缺失占当时荷兰乳腺癌家族中发现的所有 BRCA1 突变的 36%。在为研究目的而招募的 170 个乳腺癌家族中的 8 个中发现了包含外显子 22 的 510 bp Alu 介导的缺失，并且在转诊至阿姆斯特丹家庭癌症诊所进行遗传咨询的 49 个先证者中有 6 个。此外，在 170 个研究家族中的 4 个中检测到包含外显子 13 的 3,835 bp Alu 介导的缺失，而在单个家族中检测到约 14 kb 的缺失。
范奥苏等人（1999）报道了一种基于多重 PCR 扩增和二维电泳相结合的廉价突变分析系统。在一组 60 个样本中，确认了 14 个突变，并发现了另外 5 个突变。还鉴定了 15 种不同的多态性变体。
蒙塔尼亚等人（2003）将多重连接依赖探针扩增（MLPA） 方法应用于 37 个遗传性乳腺癌-卵巢癌家族。所有人都具有 BRCA1 突变的高先验概率，并且之前显示 15 个在 BRCA2 基因（5 个家族）或 BRCA1 基因（10 个家族，包括 1 个基因组重排）中携带突变。将 BRCA1 MLPA 应用于其余 22 个无信息家族允许鉴定 5 个额外的基因组重排。连锁不平衡中多态性标记的组成性杂合性的丧失是这种 BRCA1 改变的预测。BRCA1 基因组缺失占该系列致病性 BRCA1 突变的三分之一以上（15 个中的 6 个）。
使用将序列比对与计算格兰瑟姆变异和偏差（A-GVGD） 相结合的方法，Tavtigian 等人（2006）分析了在 BRCA1 中观察到的大部分错义替换，并将已知的中性和有害错义替换解析为不同的集合。此外，在反式中观察到的 8 个先前未分类的 BRCA1 错义替换具有 1 个或多个有害突变，并且在它们在蛋白质中的位置观察到的跨物种变异范围内，被归类为中性。Tavtigian 等人（2006）指出，这些组合方法可以将已观察到的具有 2 个或更多个明显有害突变的约 50% 的错义替换归类为中性。
芬德利等人（2018）使用饱和基因组编辑来分析 13 个外显子中所有可能的单核苷酸变异（SNV） 的 96.5%，这些外显子编码 BRCA1 的功能关键域。近 4,000 个 SNV 的功能影响呈双峰分布，并且与既定的致病性评估几乎完全一致。鉴定了超过 400 个非功能性错义 SNV 以及 300 个破坏表达的 SNV。芬德利等人（2018）得出的结论是，这些结果将有助于 BRCA1 变异的临床解释，并指出他们的方法可以应用于其他基因。
▼ 基因型/表型相关性
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盖瑟等人（1995）分析了 60 个有乳腺癌和/或卵巢癌病史的家族的 BRCA1 种系突变。在 32 个家族（53%） 中，总共检测到 22 个不同的突变，其中 14 个以前未报告。他们观察到基因突变的位置与家族内乳腺癌与卵巢癌的发病率之间存在显着相关性。这些数据向作者暗示了风险的转变，使得基因的 3-prime 三分之一的突变与较低比例的卵巢癌相关。单倍型分析支持先前的数据，表明一些 BRCA1 突变携带者有共同的祖先；然而，盖瑟等人（1995）从不同的单倍型背景来看，至少发现了 2 个重复性突变似乎是孤立出现的例子。
对许多疾病的研究表明，精细结构单倍型分析可以深入了解特定突变（或尚未确定疾病基因的罕见疾病的假定突变）的“遗传历史”。为了解决突变起源的问题以及突变与表型之间的关系，Neuhausen 等人（1996）在一组 61 个家族中构建了 9 个多态性 STR 标记的单倍型，位于 BRCA1 基因座内或紧邻 BRCA1 基因座（选择包含 6 个 BRCA1 突变中的 1 个，这些突变已被鉴定至少 4 次）。该突变似乎对乳腺癌和卵巢癌病例的相对比例有影响：57% 的女性被推定因 1294del40 突变而受到影响（ 113705.0006） 患有卵巢癌，相比之下，BRCA1 内含子 5（ 113705.0034 ）的剪接位点突变的受累女性中有 14% 患有卵巢癌。观察到该地区高度的单倍型保守性。发现的任何单倍型差异通常是由于短串联重复标记中的突变，尽管也观察到了一些可能的重组实例。一种突变 4184del4（ 113705.0015 ） 在三分之二的研究家族中具有相同的祖先单倍型。诺伊豪森等人（1996）估计这种突变发生在 170 代之前。
为了确定与散发性（非遗传性）卵巢癌相比，遗传性卵巢癌是否具有明显的临床和病理特征，Boyd 等人（2000）对 Sloan-Kettering 癌症中心诊断和治疗的 933 例卵巢癌进行了一项连续系列的回顾性队列研究。由于该族群的 BRCA1 和 BRCA2 基因分型很容易，因此这项研究仅限于犹太血统的患者。在自称为犹太人的 189 名患者中，有 88 名遗传性病例被确定为存在 BRCA1 或 BRCA2 种系创始人突变。来自同一系列与 BRCA 突变无关的其余 101 例病例和来自临床试验的另外 2 组卵巢癌（用于生存分析）被纳入进行比较。遗传性癌症在 40 岁之前很少被诊断出来，并且在 60 岁之后很常见，BRCA1 相关患者与 BRCA2 相关患者的平均诊断年龄显着年轻（54 岁与 62 岁）。组织学，对于遗传性和散发性病例，细胞减灭术的分级、分期和成功率相似。与非遗传组相比，遗传组在初次化疗后的无病间隔时间更长，复发的中位时间分别为 14 个月和 7 个月（p 小于 0.001）。与非遗传性组相比，遗传性癌症患者的生存率有所提高。博伊德等人（2000）得出的结论是，尽管该人群中 BRCA 相关遗传性卵巢癌具有与散发性癌症相似的手术和病理特征，但晚期遗传性癌症患者的存活时间比非遗传性癌症患者长。在该人群中，BRCA1 相关癌症的年龄外显率高于 BRCA2 相关癌症。
Hohenstein 和 Fodde（2003）回顾了人类和小鼠 BRCA1 基因座的基因型/表型相关性。
基底样乳腺癌是乳腺癌的一种亚型，高度增殖，分化差，预后差。这些肿瘤细胞表达正常乳腺的基底定向上皮细胞的典型细胞角蛋白标志物。萨尔等人（2008）发现 PTEN（ 601728） 蛋白质表达与非遗传性乳腺癌和遗传性 BRCA1 缺陷型乳腺癌中的基底样癌亚型显着相关。BRCA1 缺陷型基底样乳腺癌肿瘤中 PTEN 的缺失与频繁的总体 PTEN 突变相关，包括基因内染色体断裂、倒位、缺失和微拷贝数改变，与涉及双链 DNA 断裂修复不当的机制一致. 这些发现表明 DNA 修复中 BRCA1 依赖性功能障碍的特异性和复发性致癌后果，并暗示 PTEN 途径直接参与基底样祖细胞的转化。
▼ 进化
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为了确定 BRCA1 基因中错义变化在乳腺癌易感性中的作用，Fleming 等人（2003）使用比较进化方法来鉴定外显子 11 中潜在的功能重要的氨基酸位点。通过比对来自 57 种真兽类哺乳动物的序列并按保守程度对氨基酸位点进行分类，他们鉴定了外显子 11 中的 41 个错义突变（保守的 38 个，快速进化的 3 个）区域）可能影响基因功能，从而导致乳腺癌易感性。他们使用贝叶斯系统发育分析来确定直向同源物之间的关系并识别在正选择下进化的密码子。大多数保守残基出现在蛋白质相互作用域浓度最高的区域。快速进化的残基集中在 RAD51 相互作用域中，表明选择对 BRCA1 在 DNA 修复中的作用最为强烈。
帕夫利切克等人（2004）从恒河猴、猩猩、大猩猩和黑猩猩中分离并表征了全尺寸 BRCA1 同源物。对人类和非人类灵长类动物 BRCA1 序列的分析揭示了与 Alu 重复相关的非编码 DNA 中异常高比例的插入/缺失。大多数参与人类基因组重排的 Alu 元素保留在非人类灵长类动物中，表明该基因座的结构不稳定性可能是类人猿固有的。对 BRCA1 编码序列中非同义/同义突变比率的分析表明，大部分内部序列在灵长类动物之间是可变的，并且是在正选择下进化的。相比之下，编码无名指和 BRCT 域的 BRCA1 的末端区域经历了负选择，并且在比较的灵长类动物之间几乎相同。
▼ 动物模型
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高文等人（1996）描述了缺乏小鼠 Brca1 基因的纯合小鼠。缺失大外显子 11 的小鼠在胚胎发育的第 10 天到第 13 天之间死亡，患有各种神经上皮缺陷。哈克姆等人（1996）描述了另一种纯合小鼠品系，通过外显子 5 和 6 的靶向缺失产生推定的 Brca1 无效突变。这些突变小鼠受到更严重的影响，大约在胚胎第 7.5 天死亡，没有中胚层形成的迹象，并表现出细胞减少增殖。通过细胞周期蛋白 E（ 123837 ）、mdm2（ 164785 ） 和 p21（ 116899 ） 的表达水平改变，也存在破坏性细胞周期调节的强烈迹象。哈克姆等人（1996）推测突变胚胎的死亡是由于胚层发育所需的增殖爆发失败。哈克姆等人（1996）报道，大约 1 岁后， Brca1 杂合雌性小鼠没有显示出癌症的证据。高文等人（1996）也未能在 1 岁的杂合子中检测到肿瘤。
为了研究 BRCA1 相关肿瘤发生的机制，Xu 等人（1999）衍生的小鼠胚胎成纤维细胞携带 Brca1 基因外显子 11 的靶向缺失。突变细胞保持完整的 G1-S 细胞周期检查点并且增殖不佳。然而，这些细胞中有缺陷的 G2-M 检查点伴随着广泛的染色体异常。突变的成纤维细胞含有多个功能性中心体，导致染色体分离不均、核分裂异常和非整倍体。这些数据揭示了 BRCA1 通过调节中心体复制和 G2-M 检查点在维持遗传稳定性方面的重要作用。
莫伊纳汉等人（1999）报道 Brca1 缺陷的小鼠胚胎干细胞通过同源重组损害了染色体双链断裂的修复。同源和非同源 DNA 整合和双链断裂修复的相对频率也发生了变化。结果证明了 BRCA1 在通过促进同源重组和限制诱变非同源修复过程来保持基因组完整性方面的看护作用。
哈克姆等人（1997）为 Brca1（5-6） 和 p53 或 Brca1（5-6） 和 p21 生成了小鼠双突变体。p53 或 p21 中的突变延长了 Brca1（5-6） 突变体胚胎从胚胎第 7.5 天到胚胎第 9.5 天的存活。大多数 Brca1（5-6）/p21 双突变体胚胎的发育与其野生型同窝小鼠的发育相当，尽管没有突变体在胚胎第 10.5 天后存活下来。由于 p53 和 p21 的突变都没有完全挽救 Brca1（5-6） 胚胎，作者认为胚胎的致死率可能是由多因素过程造成的。
路德维希等人（1997）通过有针对性的破坏创造了 Brca1 缺陷的小鼠，导致外显子 2 的缺失。他们还通过替换外显子 11 的片段来破坏 Brca2。杂合子与野生型同窝仔无法区分。Nullzygous 胚胎发育迟缓和混乱，并在发育早期死亡。在 Brca1 突变体中，异常发生时间提前 1 天，它们的表型特征和死亡时间高度可变，而 Brca2 缺失胚胎的表型更一致，它们至少存活了 8.5 个胚胎天。Brca1/Brca2 双突变体类似于 Brca1 空突变体。路德维希等人（1997）报道 Brca1 或 Brca2 空突变的影响在 p53 空背景中不太严重。
徐等人（2001）发现 Brca1 基因外显子 11 缺失纯合的小鼠胚胎在妊娠晚期死亡，因为广泛的细胞凋亡。消除 1 个 p53 等位基因完全挽救了这种胚胎致死率并恢复了正常的乳腺发育。然而，大多数 Brca1 外显子 11 缺失纯合子和 p53 基因缺失杂合子的雌性小鼠在 6 到 12 个月内发展为乳腺肿瘤，其余 p53 等位基因丢失。淋巴瘤和卵巢肿瘤的发生频率也较低。p53 基因的杂合突变降低了 p53 并导致细胞凋亡减弱和 G1-S 检查点控制，从而允许纯合 Brca1 外显子 11 缺失的细胞增殖。p53 蛋白在体外和体内调节 Brca1 转录，Brca1 参与伽马辐射后的 p53 积累。
麦卡锡等人（2003）确定具有双突变体 Bard1 -/- 的小鼠胚胎；Brca1 -/- 基因型在表型上与单个 Bard1 或单个 Brca1 纯合突变体无法区分。携带至少 1 个 Bard1 和 Brca1 野生型等位基因的胚胎是正常的，有 20 到 25 个体节，而每个对 Bard1 或 Brca1 无效的胚胎都表现出严重的生长迟缓、退化和胚胎致死的特征表型。表型的相似性表明麦卡锡等人（2003） Brca1 和 Bard1 的发育功能是由 Brca1/Bard1 异二聚体介导的。
携带 Brca1 基因外显子 11 靶向缺失或 Gadd45a 无效突变的小鼠胚胎成纤维细胞遭受中心体扩增。王等人（2004）发现携带这两种突变的小鼠胚胎都是外脑的，并且表现出高发生率的细胞凋亡，伴随着 Bax（ 600040 ）、Bcl2（ 151430 ） 和 p53 的水平改变。他们得出结论，BRCA1 和 GADD45A 在调节中心体复制和维持基因组完整性方面具有协同作用。
普尔等人（2006）证明未产 Brca1/p53 缺陷小鼠的乳腺积累侧枝并经历广泛的肺泡形成，这种表型仅在野生型小鼠怀孕期间发生。由于蛋白酶体途径的降解缺陷，黄体酮受体，而不是雌激素受体，在突变的乳腺上皮细胞中过度表达。用黄体酮拮抗剂米非司酮（RU 486） 治疗 Brca1/p53 缺陷小鼠可防止乳腺肿瘤发生。普尔等人（2006）得出的结论是，他们的发现揭示了 BRCA1 蛋白的组织特异性功能，并提出了抗孕酮治疗可能有助于预防 BRCA1 突变个体的乳腺癌的可能性。
释迦等人（2008）发现小鼠乳腺上皮细胞中 Bard1 的条件失活诱导基底样乳腺癌的频率、潜伏期和组织病理学与条件性 Brca1 突变小鼠和双重条件性 Bard1/Brca1 突变小鼠中发生的那些癌无法区分。让人想起由于 BRCA1 突变引起的人类乳腺癌，小鼠肿瘤对雌激素受体（见133430）和孕激素受体（PGR；607311）表达和 Her2/neu（ERBB2；164870）扩增呈三阴性。它们还表达了基底细胞角蛋白 Ck5（KRT5; 148040 ） 和 Ck14（KRT14; 148066），p53 病变频率升高，并表现出高水平的染色体不稳定性。释迦等人（2008）得出结论，BARD1 和 BRCA1 的肿瘤抑制活性是通过 BRCA1/BARD1 异二聚体介导的。
▼ 等位基因变体（ 44 精选示例）：
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.0001 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, CYS64GLY
在 8 名成员患有乳腺癌和 5 名成员患有卵巢癌（ 604370 ）的亲属中，Castilla 等人（1994）在 BRCA1 基因的密码子 64 中发现了 TGT 到 GGT 的颠换，导致甘氨酸被半胱氨酸（C64G） 取代。对该亲属中 2 名受影响成员的肿瘤 DNA 分析表明，野生型等位基因已丢失，仅保留 C64G 突变等位基因，从而支持肿瘤抑制模型。
.0002 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, CYS61GLY
戈尔斯基等人（2000）发现 BRCA1 基因中的 cys61-to-gly（C61G） 突变是波兰乳腺癌卵巢癌家族的创始突变（ 604370 ），占已识别突变的 20%。他们研究了 66 个家庭，其中至少有 3 名相关女性患有乳腺癌或卵巢癌，并且这 3 名女性中至少有 1 名在 50 岁之前被诊断出患有癌症。在 66 个家庭中的 35 个（53%） 中发现了突变。
Merajver 等人（1995）使用 SSCP 技术分析了 47 个卵巢癌的肿瘤和正常部分的基因组 DNA 中的 BRCA1 突变。在 4 个肿瘤中发现了 BRCA1 基因的体细胞突变，所有这些肿瘤在 BRCA1 基因内标记处也失去了杂合性。其中之一是在一名 53 岁女性的子宫内膜样卵巢癌中发现，是锌指基序中的 C61G 替代。数据支持 BRCA1 的肿瘤抑制机制。
.0003 乳腺癌，家族性，易感性，1
胰腺癌，易感性，4，包括
BRCA1, 2-BP DEL, 185AG
乳腺癌-卵巢癌易感性
西马德等人（1994）研究了 30 个加拿大乳腺癌和/或卵巢癌家族（ 604370 ） 在 BRCA1 候选基因编码区的种系突变。他们在外显子 3 的密码子 22-23 的正常序列 TTA GAG 中发现了一个 2 bp（AG185） 缺失。 AGAG 可能倾向于缺失。该突变改变了 mRNA 的阅读框并导致第 39 位提前终止密码子。在来自加拿大不同地区的 4 个未知相关家族的指示病例中检测到该突变。在这4个家族中，共有12例乳腺癌和11例卵巢癌。
斯图文等人（1995）指出，所有 10 个已发表的具有 185delAG 突变（也称为 187delAG）的家族都是德系犹太人（东欧血统）。他们知道有 185delAG 突变的第十一个德系乳腺癌/卵巢癌家族；此外，除了 185delAG 之外，只有 1 个德系犹太人家族已知具有 BRCA1 突变。此外，具有 185delAG 突变的德系犹太人家族似乎共享一个共同的单倍型。在一项针对 858 名德系犹太人寻求对与癌症无关的疾病进行基因检测的研究中，他们观察到 185delAG 突变率为 0.9%（95% 置信限，0.4%-1.8%），并且在 815 名未选择种族来源的参考个体中，没有人具有突变。
罗亚等人（1996）在大约 3,000 名德系犹太人中发现 1.09% 的 185delAG 突变，并发现0.13%的 5382insC 突变（ 113705.0018 ）。对来自同一群体的 3,085 个人的 BRCA2 分析显示6174delT突变（ 600185.0009 ）的携带频率为 1.52% 。扩大的基于人群的研究证实，BRCA1 185delAG 突变和 BRCA2 6174delT 突变构成了德系犹太人易患遗传性乳腺癌的 2 个最常见的突变等位基因，并表明 BRCA2 中 6174delT 突变的外显率相对较低。
巴萨德等人（1997 年）检查了 639 名来自伊拉克的无关健康犹太人，这些犹太人被认为是 185delAG 突变的低风险群体，该突变主要发生在德系。三个人被确定为 185delAG 突变携带者，伊拉克突变携带者的单倍型分析表明，其中 2 名伊拉克人与 6 名德系基因突变携带者共享一个单倍型，三分之一的单倍型与单个标记不同。这向Bar-Sade 等人提出了建议（1997） BRCA1 185delAG 突变可能发生在犹太人散居海外之前，至少在基督时代。
巴萨德等人（1998）将他们的分析扩展到其他非德系犹太人子集：354 名摩洛哥裔、200 名也门人和 150 名伊朗犹太人。四个摩洛哥人（1.1%） 和也门人或伊朗人都不是 185delAG 突变的携带者。为这些个体中的 4 个和另外 12 个患有乳腺癌/卵巢癌的非德系 185delAG 突变携带者确定了 BRCA1 等位基因模式（单倍型）。常见的“德系犹太人单倍型”由 6 名非德系犹太人共享；4 具有密切相关的模式，其余（n = 6） 显示出独特的 BRCA1 等位基因模式。作者得出结论，185delAG BRCA1 突变发生在一些非德系群体中，其发生率与德系犹太人相当。大多数犹太 185delAG 突变携带者具有相同的单倍型，支持创始人效应概念，但将突变的起源定为比先前估计的更早的日期。一些犹太突变携带者中 BRCA1 基因座的不同等位基因模式可能表明突变是孤立发生的。
班德拉等人（1998）在 2 名有乳腺癌和腹膜乳头状浆液性癌（PSCP） 个人史或家族史的女性中证实了 185delAG 突变。PSCP 在组织学上与浆液性上皮性卵巢癌无法区分，并且可能在卵巢切除术后数年发展。Schorge 等人（1998）证明在这些病例中肿瘤是多灶性的，表明除了乳腺癌和卵巢癌外，具有种系 BRCA1 突变的患者可能会发生 PSCP。
阿喵等人（2002）报道了一个非犹太人的智利家庭中的 185delAG 突变，该家庭没有报告的犹太血统。该家族中存在的连锁单倍型与在德系犹太人群体中发现的相同。
比森等人（2006）发现带有 185delAG 突变的 BRCA1 转录本不会被无义介导的 mRNA 衰变降解。使用蛋白质印迹分析，他们检查了转染了该转录本的小基因和另一个在第 36 位具有提前终止密码子的 HeLa 细胞，发现这些转录本的翻译在密码子 128 处重新启动。
胰腺癌易感性
Al-Sukhni 等人（2008）发现了杂合性丢失，以7名胰腺癌患者在胰腺肿瘤DNA中BRCA1基因座的5（71％）（PNCA4; 614320）谁进行杂合的种系BRCA1突变。三名患者携带 185delAG 突变。相比之下，9 名散发性胰腺癌患者中只有 1 名（11%） 没有种系 BRCA1 突变在 BRCA1 基因座显示 LOH。Al-Sukhni 等人（2008）得出结论，BRCA1 种系突变可能易患胰腺癌，并建议将具有这些突变的个体纳入胰腺癌筛查计划。
.0004 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 59-BP INS
弗里德曼等人（1994）研究了 10 个与染色体 17q21 相关的癌症家族中的 63 名乳腺癌患者和 10 名卵巢癌患者（ 604370 ）。他们在 BRCA1 基因外显子 5 的第 332 位核苷酸处发现了 T 到 G 的转变，导致第 75 位的提前终止密码子和截短的蛋白质。
.0005 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 1-BP INS
西马德等人（1994）研究了 30 个加拿大乳腺癌和/或卵巢癌家族（ 604370 ） 在 BRCA1 候选基因编码区的种系突变。他们在外显子 11 的密码子 337-339 的正常序列 GAA AAA AAG 中发现了一个 1-bp（A） 插入，改变了 mRNA 的阅读框并导致第 345 位提前终止密码子。在索引中检测到这种突变加拿大家庭共4例乳腺癌和3例卵巢癌，使与BRCA1连锁的概率达到98.3%。
.0006 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 40-BP DEL, NT1294
卡斯蒂利亚等（1994）研究了 50 名有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（ 604370 ） 在 BRCA1 候选基因编码区的种系突变。西马德等人（1994）研究了 30 个加拿大乳腺癌和/或卵巢癌家庭的 BRCA1 候选基因编码区的种系突变。他们都确定了从位置 1294 到 1333 的 40 bp 缺失，这导致了一个提前终止密码子，该密码子位于缺失的远端 5 个密码子，并预测了 396 个氨基酸的截短 BRCA1 蛋白。
.0007 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, SER766TER
弗里德曼等人（1994）研究了 10 个与染色体 17q21 相关的癌症家族中的 63 名乳腺癌患者和 10 名卵巢癌患者（ 604370 ）。他们在 BRCA1 基因外显子 11 的核苷酸 2415 处发现了一个 2-bp（AG） 缺失，导致一个提前终止密码子取代了丝氨酸 766 和一个截短的蛋白质。
.0008 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 2-BP DEL, 2800AA
弗里德曼等人（1994）研究了 10 个与染色体 17q21 相关的癌症家族中的 63 名乳腺癌患者和 10 名卵巢癌患者（ 604370 ）。他们在 BRCA1 基因的外显子 11 的核苷酸 2800 处发现了 2-bp（AA） 缺失，导致位置 901 处的提前终止密码子和截短的蛋白质。
.0009 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, SER915TER
弗里德曼等人（1994）研究了 10 个与染色体 17q21 相关的癌症家族中的 63 名乳腺癌患者和 10 名卵巢癌患者（ 604370 ）。他们在 BRCA1 基因的外显子 11 的核苷酸 2863 处发现了 2-bp（TC） 缺失，导致提前终止密码子取代丝氨酸 915 和截短的蛋白质。
.0010 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 1-BP DEL, 3121A
西马德等人（1994）研究了 30 个加拿大乳腺癌和/或卵巢癌家庭的 BRCA1 候选基因编码区的种系突变。他们在外显子 11 的密码子 1001-1002 的正常序列 GAA AAC 中发现了 1-bp 缺失（3121delA），改变了 mRNA 的阅读框并导致位置 1023 处的提前终止密码子。在指示病例中检测到该突变加拿大家庭共有5例乳腺癌和1例卵巢癌（604370），使与BRCA1连锁的概率达到90%。
.0011 重新分类 - 意义未知的变体
BRCA1, SER1040ASN
这种变异，以前称为乳腺癌，家族性，易感性，1，已根据Millot 等人的发现重新分类（2012）。
弗里德曼等人（1994）研究了 10 个与染色体 17q21 相关的癌症家族中的 63 名乳腺癌患者和 10 名卵巢癌患者（ 604370 ）。他们在 BRCA1 基因的外显子 11 的第 3238 位核苷酸处发现了 G 到 A 的转变，将第 1040 位（S1040N）的丝氨酸变为天冬酰胺。
根据国际癌症研究机构（IARC） 分类系统（Millot 等人，2012 年），用于评估 S1040N 变异影响的功能分析表明 S1040N 是 1 类变异（非致病性或无临床意义））。
.0012 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, ARG1203TER
弗里德曼等人（1994）研究了 10 个与染色体 17q21 相关的癌症家族中的 63 名乳腺癌患者和 10 名卵巢癌患者（ 604370 ）。他们在 BRCA1 基因的第 3726 位外显子 11 中发现了 C 到 T 替换，导致提前终止密码子代替精氨酸 1203 和截短的蛋白质。
.0013 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, GLU1250TER
卡斯蒂利亚等（1994）研究了 50 名有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（ 604370 ） 在 BRCA1 候选基因编码区的种系突变。他们在外显子 11 的 3867 位发现了 G 到 T 的取代，导致一个提前终止密码子代替谷氨酸 1250 和截短的蛋白质。
.0014 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 4-BP DEL, NT3875
卡斯蒂利亚等（1994）研究了 50 名有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（ 604370 ） 在 BRCA1 候选基因编码区的种系突变。他们在 3875 位发现了一个 4 bp 的缺失，导致在 1252 位有一个过早的终止密码子和一个截短的蛋白质。
.0015 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 4-BP DEL, 4185TCAA
弗里德曼等人（1994）研究了 10 个与染色体 17q21 相关的癌症家族中的 63 名乳腺癌患者和 10 名卵巢癌患者（ 604370 ）。西马德等人（1994）研究了 30 个加拿大乳腺癌和/或卵巢癌家庭的 BRCA1 候选基因编码区的种系突变。在这两项研究中，鉴定了外显子 11 位置 4184 处的 4 bp（TCAA） 缺失，导致位置 1364 处的提前终止密码子和截短的蛋白质。
.0016 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, ARG1443TER
卡斯蒂利亚等（1994）研究了 50 名有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（ 604370 ） 在 BRCA1 候选基因编码区的种系突变。他们在 BRCA1 基因的 4446 位发现了一个 C 到 T 的替换，导致一个提前终止密码子取代了精氨酸 1443 和一个截短的蛋白质。
.0017 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, ARG1443GLY
卡斯蒂利亚等（1994）研究了 50 名有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（ 604370 ） 在 BRCA1 候选基因编码区的种系突变。他们在 4446 位确定了 C 到 G 的转变，将精氨酸 1443 变为甘氨酸。
.0018 乳腺癌，家族性，易感性，1
胰腺癌，易感性，包括
BRCA1, 1-BP INS, 5382C
乳腺癌-卵巢癌易感性
西马德等人（1994）研究了 30 个加拿大乳腺癌和/或卵巢癌家族（ 604370 ） 在 BRCA1 候选基因编码区的种系突变。他们在外显子 20 的第 5382 位发现了 1-bp（C） 插入，改变了 mRNA 的阅读框并导致外显子 24 的第 1829 位提前终止密码子。在 4 个加拿大家庭的指示病例中检测到该突变。在这些家族中的 1 个家族中，10 例癌症出现在一个大同胞中，包括 3 例乳腺癌、2 例卵巢癌、2 例白血病、2 例胰腺癌和 1 例前列腺癌。在最近几代人中看到了一例白血病和一例霍奇金病。在5382insC突变的4个家系中，乳腺癌14例，卵巢癌5例。
盖瑟等人（1997）发现BRCA1 基因中的 5382insC 和 4153delA（ 113705.0030 ） 突变可能占俄罗斯家族性卵巢癌病例的 86%。
戈尔斯基等人（2000）发现 5382insC 是波兰乳腺癌卵巢癌家族的创始突变，占已鉴定突变的 51%。他们研究了 66 个家庭，其中至少 3 个相关女性患有乳腺癌或卵巢癌，并且这 3 个中至少 1 个在 50 岁之前被诊断出患有癌症。在 66 个家庭中的 35 个（53%） 中发现了突变；18 个家族携带 5382insC 突变。德洛斯里奥斯等（2001）报告了在加拿大家庭中的发现，表明波兰血统的大多数携带突变的家庭都具有 BRCA1 5382insC 突变。
波尔哈诺娃等人（2008）报道了一名 52 岁的俄罗斯妇女患有卵巢癌，她被发现是 5382inC 突变和 NBN 基因中常见的斯拉夫突变的复合杂合子（ 602667.0001 ）。卵巢癌组织的研究表明，NBN 杂合性的体细胞丢失，但 BRCA1 杂合性保留。该患者没有特别严重的癌症倾向表型，她的父母也没有患癌症，尽管 3 名同胞成年后患上了癌症。波尔哈诺娃等人（2008）评论说 BRCA1 基因的单倍剂量不足可能会导致癌症进展而没有体细胞变化。
胰腺癌易感性
Al-Sukhni 等人（2008）发现了杂合性丢失，以7名胰腺癌患者在胰腺肿瘤DNA中BRCA1基因座的5（71％）（PNCA4; 614320）谁进行杂合的种系BRCA1突变。三名患者携带 5382insC 突变。相比之下，9 名散发性胰腺癌患者中只有 1 名（11%） 没有种系 BRCA1 突变在 BRCA1 基因座显示 LOH。Al-Sukhni 等人（2008）得出结论，BRCA1 种系突变可能易患胰腺癌，并建议将具有这些突变的个体纳入胰腺癌筛查计划。
.0019 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, TYR1853TER
弗里德曼等人（1994）研究了 10 个与染色体 17q21 相关的癌症家族中的 63 名乳腺癌患者和 10 名卵巢癌患者（ 604370 ）。他们在 BRCA1 基因的外显子 24 的核苷酸 5677 处鉴定了 1-bp（A） 插入，导致提前终止密码子代替 tyrosine-1853 和截短的蛋白质。
.0020 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 19-BP DEL, NT5085
卡斯蒂利亚等（1994）研究了 50 名有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（ 604370 ） 在 BRCA1 候选基因编码区的种系突变。他们确定了碱基对 5085 和 5103 之间的 19 bp 缺失，导致位置 1656 处的终止密码子和截短的蛋白质。
.0021 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 1-BP INS, 5438C
卡斯蒂利亚等（1994）研究了 50 名有乳腺癌和/或卵巢癌家族史的先证者（ 604370 ） 在 BRCA1 候选基因编码区的种系突变。他们在核苷酸 5438 处鉴定了 1-bp（C） 插入，导致位置 1773 处的终止密码子和截短的蛋白质。
.0022 重新分类 - 意义未知的变体
BRCA1, ARG841TRP
这种变异，以前称为乳腺癌，家族性，易感性，1，已根据Millot 等人的发现重新分类（2012）。
巴克等人（1996）报道了 BRCA1 基因中的 arg841 到 trp（R814W） 突变，这是在乳腺癌卵巢癌患者中发现的常见突变（ 604370 ）。
根据国际癌症研究机构（IARC） 分类系统（Millot 等人，2012）。
.0023 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 2508G-T
在苏格兰血统的乳腺癌患者（ 604370 ） 中，Liede等人（1998）发现了 2 个高外显率突变的双重杂合性：BRCA1 中的 2508G-T 颠换导致谷氨酸转化为终止密码子，以及BRCA2 中的 3295insA 突变（ 600185.0011 ）。两种突变都被认为来自父亲。
.0024 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 4-BP DEL, 962CTCA
在一级亲属中有乳腺癌或卵巢癌阳性家族史的白人患者（ 604370 ） 中，Janezic 等人（1999）在 BRCA1 基因中发现了 962delCTCA 突变。
.0025 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 11-BP DEL, NT3600
在一级亲属中有乳腺癌或卵巢癌阳性家族史的白人患者（ 604370 ） 中，Janezic 等人（1999）在 BRCA1 基因中发现了 3600del11 突变。
.0026 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 1-BP DEL, 1675A
在挪威人群中已鉴定出两个 BRCA1 创始人突变：1675delA（Dorum 等，1997）和 1135insA（113705.0027）（Andersen 等，1996）。两者都会导致外显子 11 的移码和停止。Dorum 等人（1999）确定了 20 名乳腺癌患者（ 604370）） 具有 BRCA1 1675delA 突变和 10 具有 1135insA 突变。他们的亲属被描述为不存在/存在乳腺癌和/或卵巢癌。在 133 位在世女性亲属中，83 位（62%） 接受了突变检测。未发现 2 个突变之间的外显率或表达差异，而根据确定方法观察到差异。总体结果是，疾病开始发生在 30 岁时，到 50 岁时，48% 的携带突变的女性患有乳腺癌和/或卵巢癌。记录到的卵巢癌多于乳腺癌。外显率和表达（乳腺癌与卵巢癌）都与德系犹太人创始人突变报告中的不同。
.0027 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 1-BP INS, 1135A
参见113705.0026和Dorum 等人（1999）。
.0028 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 2-BP DEL, 3888GA
特索列罗等人（1999）确定了一名女性在 40 岁之前发展为具有腋窝淋巴结转移的高级别乳腺癌（ 604370 ）。她的父亲在五十出头时患上了前列腺癌。她的母亲没有癌症。该患者被发现在 BRCA1 基因（3888delGA）的外显子 11 的核苷酸 3888 处有一个 2 bp 的从头缺失（GA），在 BRCA2 基因的外显子 11 的核苷酸 6174 处有一个 1 bp 的缺失（T）。600185.0009 ），这是从父亲那里继承来的。杂合多态性研究表明 BRCA1 的 3888delGA 突变起源于父亲。作者指出，尽管在 BRCA1 和 BRCA2（ 600185） 基因，似乎没有较早发表的关于从头突变的报告。
.0029 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1、10-BP INS、NT943
梅福德等人（1999）提出，在 BRCA1 基因的第 943 位核苷酸处的 10 bp 插入代表了乳腺癌卵巢癌患者的非洲起源突变（ 604370 ）。
.0030 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 1-BP DEL, 4153A
Gayther 等人通过对俄罗斯乳腺卵巢癌（ 604370 ）家族中 BRCA1 基因的突变分析（1997）发现了一个新的 4153delA 突变。他们表示，这种突变和BRCA1 基因中的 5382insC（ 113705.0018 ） 突变可能占俄罗斯家族性卵巢癌病例的 86%。
.0031 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1、6-KB DUP、EX13
普吉特等人（1999）描述了 BRCA1 基因的外显子 13 的 6-kb 重复，该重复在 3 个不相关的美国欧洲血统家族和 1 个患有乳腺卵巢癌的葡萄牙家族的编码序列中产生了移码（ 604370 ）。为了估计这种重复携带者的频率和地理多样性，BRCA1 Exon 13 Duplication Screening Group（2000）研究了 3,580 名具有乳腺癌家族史的无关个体以及通过 19 个国家的 39 个机构确定的 934 例早发性乳腺癌和/或卵巢癌病例。在澳大利亚（1）、比利时（1）、加拿大（1）、英国（6） 和美国（2） 中，总共发现了 11 个携带此突变的家族。单体型分析表明，它们很可能来自一个共同的祖先，可能起源于英国北部。筛选小组建议 BRCA1 筛选协议，无论是在英语国家还是在与英国有历史联系的国家，都应包括他们报告中描述的基于 PCR 的检测。
.0032 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 1-BP DEL, 3744T
萨兰塔斯等人（2000）对 26 名在 BRCA1 基因的外显子 11 中携带 3744delT 突变的乳腺癌卵巢癌患者（ 604370 ） 进行了单倍型分析。他们估计这种突变可以追溯到 23 到 36 代（500 到 700 年）。在瑞典家庭中也观察到了这种突变。大多数芬兰家庭在东博尼亚中部生活了至少 300 年，而瑞典家庭则来自波的尼亚湾的另一边。因此，这种突变可能是与瑞典定居者一起从瑞典漂洋过海带到芬兰的。
.0033 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, 5-BP INS, NT3171
伯格曼等人（2001）指出 BRCA1 基因中的 3171ins5 突变（最初由Johannsson 等人（1996 年）报道为 3166insTGAGA）是瑞典最常见的种系 BRCA1/BRCA2 突变。伯格曼等人（2001）在 18 个明显不相关的遗传性乳腺癌和/或卵巢癌家族中，在 BRCA1 基因内和侧翼构建了具有多态性微卫星标记的单倍型（ 604370） 具有确认的 3171ins5 突变。所有受影响的家庭都来自瑞典西海岸的同一地理区域。微卫星标记跨越 17.3 cM 的区域，所有分析的家族在 3171ins5 携带者中共享一个共同的 3.7 cM 单倍型，跨越位于 BRCA1 基因内或非常接近 BRCA1 基因的 4 个标记。这种单倍型不存在于 116 条对照染色体中的任何一条中，并且 3171ins5 突变很可能在血统上是相同的，即真正的创始人。据计算，该突变的估计年龄大约为 50 代，或者在 6 世纪左右的某个时间首次出现（Bergman et al., 2001）。没有观察到地理起源和基因型之间的明显相关性。这可能反映了瑞典西部的人口历史上是如何沿着西海岸迁移的，在这个独特的地理区域之外迁移有限。
.0034 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, ARG71GLY
维加等人（2002）研究了 30 个西班牙乳腺癌和乳腺癌/卵巢癌（ 604370 ） 家族的 BRCA1 和 BRCA2 基因突变。在 30 个家族中的 8 个（26.66%） 中发现了突变。所有突变都发生在 BRCA1 基因中。BRCA1 基因中的 330A-G 转换导致 arg71 到甘氨酸（R71G） 取代，在 4 个不相关的家族中被发现，占所有已鉴定突变的 50%。它曾被描述为一个创始人西班牙突变，导致异常剪接（Vega 等，2001）。1 个家庭中的先证者在 27 和 30 岁时患有双侧乳腺癌。她的母亲也有这种突变，在 50 岁时被诊断出患有卵巢癌。
迪兹等人（2003）指出 330A-G 突变影响了内含子 5 的剪接供体位点；它引起异常剪接，导致外显子 5 中 22 个核苷酸的缺失和密码子 64（C64X） 的终止。迪兹等人（2003）在 7 个家族中观察到了这种突变，其中大多数家族是已知的加利西亚人。正如 BRCA1 数据库中所报告的那样，在西班牙（法国和英国）以外的欧洲不同地理位置的可能具有西班牙血统的家庭以及加勒比海和南美家庭中都观察到了 330A-G 突变。
.0035 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, MET1775ARG
在患有乳腺癌的家庭成员（ 604370 ） 中，Miki 等人（1994）在 BRCA1 基因的外显子 21 中发现了杂合的 T 到 G 颠换，导致了met1775 到 arg（M1775R） 的替换。
在乳腺癌或卵巢癌患者的生殖系中，Monteiro 等人（1996）鉴定了 BRCA1 基因中的 M1775R 突变。这种突变损害了 BRCA1 的转录活性。Williams 和 Glover（2003）对该突变的影响进行了结构研究。突变的侧链从蛋白质疏水核中挤出，从而改变蛋白质表面。电荷-电荷排斥、疏水核心的重排和 2 个 BRCT 重复之间界面处天然氢键网络的破坏导致突变蛋白的构象不稳定性。威廉姆斯和格洛弗（2003） 得出结论，突变的 BRCT 结构域在生理温度下的不稳定和全局展开解释了与突变蛋白相关的多效性分子和遗传缺陷。
Aglipay 等（2006）表明 M1775R 突变消除了 BRCA1 与 BRAT1（ 614506 ） 的相互作用，这是在电离辐射诱导的 DNA 损伤后激活 ATM（ 607585 ）所必需的。
.0036 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, MET1775LYS
在 2 个有乳腺癌病史的无关欧洲家庭（ 604370 ） 中，Tischkowitz 等人（2008）在 BRCA1 基因中发现了一个met1775 到lys（M1775K） 的替代并证明了它的致病性。作者表明，酵母和哺乳动物细胞中 M1775K 突变蛋白的表达导致 BRCA1 的转录活性显着降低，表明该变体的致病性。M1775K 突变破坏了 BRCT 结构域的磷酸肽结合口袋，从而抑制了 BRCA1 与蛋白质 BRIP1（ 605882 ） 和 CTIP（RBBP8; 604128） 的相互作用），它们参与 DNA 损伤诱导的检查点控制。这些发现表明 BRCT 磷酸肽结合口袋对 BRCA1 的肿瘤抑制功能至关重要。蒂施科维茨等人（2008）在他们的研究中使用了功能、结构、分子和进化方法的组合。
.0037 乳腺癌，家族性，易感性，1
BRCA1, ARG1699GLN
在斯堪的纳维亚家族（LUND488） 中分离出乳腺癌和卵巢癌（ 604370 ），Vallon-Christersson 等人（2001）鉴定了 BRCA1 基因外显子 18 中核苷酸 5215 处的 G 到 A 转换，导致 arg1699 到 gln（R1699Q） 取代。R1699Q 替换位于 C 端 BRCT-N 反式激活域的 α helix-2 内。瓦隆-克里斯特森等人（2001）发现在酵母中研究时，具有这种取代的 BRCA1 具有野生型反式激活活性，但在哺乳动物细胞中研究时会降低激活，这与功能丧失一致。
Chang 等人使用小鼠胚胎干细胞（2011）发现具有 R1699Q 取代的人类 BRCA1 的表达降低了胚胎干细胞的存活率并导致 microRNA-155（MIR155; 609337 ） 的上调，其具有促进细胞生长的作用并在各种人类癌症中上调。野生型 BRCA1，但不是具有 R1699Q 取代的 BRCA1，通过将 Hdac2（ 605164 ）募集到 Mir155 启动子，从而导致组蛋白 H2a（参见142720）和 H3（参见601128）去乙酰化来下调小鼠 Mir155 的表达。
.0038 FANCONI 贫血，补充组 S
乳腺癌，家族性，易感性，1，包括
BRCA1, VAL1736ALA
在一名 28 岁的女性中，具有与范可尼贫血互补组 S（FANCS; 617883 ）一致的复杂表型，Domchek 等人（2012）鉴定了 BRCA1 基因中的复合杂合突变：c.5207T-C 转换，导致 val1736-to-ala（V1736A） 在保守残基处发生替换，以及 1-bp 缺失（c.2457delC；113705.0039） 在外显子 11 中，预计会导致移码和过早终止（Asp821IlefsTer25）。她还在 BRCA2 基因（c.971G-C，R324T）中携带了一个意义不明的杂合变体。患者的母亲在 55 岁时死于卵巢癌；她的 DNA 不可用。一位患有乳腺癌和卵巢癌的外祖母（BROVCA1; 604370） 携带杂合 V1736A 突变，另一位患有腹膜癌的外祖母携带 V1736A 突变和 BRCA2 R324T 变异。在 2 个未受影响的家庭成员中也发现了杂合 V1736A 突变。来自一些具有杂合 V1736A 突变的患者的肿瘤组织显示野生型 BRCA1 等位基因的杂合性丢失，表明 V1736A 突变是致病性的。随后确定了另外 11 个具有 BROVCA1 或与 V1736A 突变相关的其他类型癌症的谱系。分离分析得出的综合优势比（OR） 为 234:1，表明 V1736A 具有致病性。体外功能表达研究表明，BRCA1 V1736A 变体是一个亚等位基因，双链断裂的定位减少，与 RAP80（UIMC1;609433 ） 与野生型相比。没有对 BRCA2 变体进行研究。先证者的父系也有多例乳腺癌病例，尽管这些人中的大多数都没有进行基因研究。
.0039 FANCONI 贫血，补充组 S
BRCA1, 1-BP DEL, 2457C
讨论 BRCA1 基因中的 1-bp 缺失（c.2457delC），预计会导致移码和过早终止（Asp821IlefsTer25），在范可尼贫血互补组 S（FANCS；617883），由Domchek 等人撰写（2012），见113705.0038。
.0040 FANCONI 贫血，补充组 S
乳腺癌，家族性，易感性，1，包括
BRCA1, ARG1699TRP
Sawyer 等人在一名女性中，出生于无血缘关系的芬兰父母，患有 Fanconi 贫血症补充组 S（FANCS; 617883 ）（2014）鉴定了 BRCA1 基因中的复合杂合突变：外显子 18 中的 c.5095C-T 转换（c.5095C-T，NM_007294），导致 arg1699 到 trp（R1699W） 替换，以及 4-bp外显子 10 中的缺失（c.594_597del4; 113705.0041 ），预计会导致移码和过早终止（Ser198ArgfsTer35）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。携带 4-bp 缺失的患者母亲患有卵巢癌（BROVCA1; 604370）; 她的肿瘤组织显示野生型 BRCA1 等位基因的杂合性丢失（LOH）。有很强的癌症家族史，包括卵巢癌、子宫内膜癌和胃癌。与对照相比，患者淋巴细胞显示出更多的染色体断裂和径向染色体形成。先证者的成纤维细胞显示全长 BRCA1 蛋白的表达减少，表明 R1699W 突变导致错误折叠和蛋白水解稳定性降低。RT-PCR 分析表明 c.594_597 缺失导致无义介导的 mRNA 衰减。对患者细胞的进一步研究显示 BRCA1 和 RAD51（ 179617 ） 病灶在受到损伤时减少，表明双链断裂修复功能受损。野生型 BRCA1 的异位表达恢复了这些修复功能。
Vallon-Christersson 等人先前已在分离乳腺癌和卵巢癌的斯堪的纳维亚家族（LUND279） 中发现 R1699W 突变处于杂合状态（2001）。瓦隆-克里斯特森等人（2001）发现在酵母中研究时，具有这种取代的 BRCA1 具有野生型反式激活活性，但在哺乳动物细胞中研究时降低了反式激活活性，与功能丧失一致。此外，突变蛋白的表达水平与野生型相似，排除了蛋白质不稳定性增加作为功能丧失的原因。
.0041 FANCONI 贫血，补充组 S
乳腺癌，家族性，易感性，1，包括
BRCA1, 4-BP DEL, NT594
讨论 BRCA1 基因中的 4 bp 缺失（c.594_597del4，NM_007294），预计会导致移码和过早终止（Ser198ArgfsTer35），在范可尼贫血互补组 S 的患者中发现其处于复合杂合状态（ FANCS; 617883 ），由Sawyer 等人撰写（2014），见113705.0040。这种突变的杂合子携带者对乳腺癌的易感性增加（BROVCA1；604370）。
.0042 FANCONI 贫血，补充组 S
乳腺癌，家族性，易感性，1，包括
BRCA1, CYS903TER
在一个 2.5 岁的女孩中，出生于巴西近亲父母，范可尼贫血互补组 S（FANCS; 617883 ），Freire 等人（2018）在 BRCA1 基因的外显子 10 中发现了一个纯合的 c.2909T-A 颠换（c.2709T-A，NM_007294.3），导致 cys903-to-ter（C903X） 取代，预计会导致完全蛋白质功能丧失。通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的突变在她的父母中以杂合状态存在。在 1000 Genomes Project 或 gnomAD 数据库中未发现该变体。与对照相比，患者细胞显示出更多的染色体断裂。患者的母亲随后接受筛查，发现患有乳腺癌（BROVCA1; 604370）。母亲一方有额外的乳腺癌家族史。
徐等人（2018）指出 C903X 变体出现在 BRCA1 基因的外显子 11 中，并且位于外显子 11 中天然发生的可变剪接供体的 3 位。因此，天然发生的同种型缺乏 C903X 突变，这可能是无义突变纯合子的患者。
.0043 FANCONI 贫血，补充组 S
BRCA1, TRP372TER
在 2 个由阿拉伯血缘父母（A 家族）出生的同胞中，具有与范可尼贫血互补组 S（FANCS; 617883 ）一致的复杂表型，Seo 等人（2018）在 BRCA1 基因的外显子 11 中发现了一个纯合的 c.1115G-A 转变（c.1115G-A，NM_007294.3），导致 trp372-to-ter（W372X） 取代。经 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离，并被证明是患者的种系而非体细胞。由于在 BRCA1 外显子 11 中存在天然存在的替代剪接供体，该供体位于突变的 5-prime 位置并产生 2 个缺乏受突变影响的残基的短同种型，因此无义突变的纯合性在这些患者中是可行的。患者的成纤维细胞未显示出可检测到的全长 BRCA1 蛋白，但其蛋白质水平与正常同种型之一相对应，这些同种型保留了一些修复 DNA 损伤的能力，并且可以部分补偿全长蛋白质的损失。
.0044 FANCONI 贫血，补充组 S
BRCA1, LEU431TER
在 2 个同胞中，出生于土耳其近亲（B 族），具有与范可尼贫血互补组 S（FANCS; 617883 ）一致的复杂表型，Seo 等人（2018）在 BRCA1 基因的外显子 11 中鉴定出纯合的 c.1292T-G 颠换（c.1292T-G，NM_007294.3），导致 leu431 到 ter（L431X）取代。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离，并且在患者中被证明是种系而不是体细胞。由于在 BRCA1 外显子 11 中存在天然存在的替代剪接供体，该供体位于突变的 5-prime 位置并产生 2 个缺乏受突变影响的残基的短同种型，因此无义突变的纯合性在这些患者中是可行的。这些替代异构体保留了一些 DNA 损伤修复能力并部分补偿全长蛋白质的损失。
