脑源性神经营养因子

BDNF 是一种由皮质神经元诱导的促存活因子，是大脑纹状体神经元存活所必需的（Zuccato 等，2001）。

有关神经营养因子及其受体的背景信息，请参阅 NGFR（ 162010 ）。

▼ 克隆与表达
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Jones 和 Reichardt（1990）指出，在正常的脊椎发育过程中，形成的神经系统内不同细胞群中多达 80% 的神经元会死亡。这被认为是一种机制，可确保足够数量的神经元与效应器官或其他神经元群体建立适当的神经支配密度。在一些情况下，一组神经元的神经支配目标已被证明在调节存活神经元数量方面具有关键作用。神经元神经支配的目标产生有限的神经营养因子供应，对这些因子有反应的神经元之间的竞争决定了哪些神经元能够存活。除了神经生长因子（NGF; 162030），BDNF 已被纯化并在体内显示可减少周围神经系统部分中自然发生的神经元细胞死亡的数量（Hofer 和 Barde，1988 年）。

Jones 和 Reichardt（1990）克隆了人类 BDNF，它编码推断的 247 前原蛋白，该蛋白通过蛋白水解加工成成熟的 119 个氨基酸蛋白。成熟的 BDNF 蛋白与成熟的猪 Bdnf 具有 100% 的同一性，与成熟的人 NGF 具有 52% 的同一性。Northern印迹分析在所有检查的大脑区域中检测到1.6和4.0 kb的BDNF转录本。

梅森皮埃尔等人（1991）克隆了编码 BDNF 的人和大鼠基因。他们证明成熟形式在所有检查的哺乳动物中都是相同的。此外，哺乳动物的组织分布和神经元特异性是保守的。

通过数据库分析和 RT-PCR，Liu 等人（2005）确定了 9 个选择性剪接的 BDNF 转录本。转录本的不同之处在于它们使用替代启动子、替代剪接供体和受体位点以及替代聚腺苷酸化位点。大多数转录本编码先前鉴定的 proBDNF；然而，2 个转录本包含额外的框内甲硫氨酸，这可能导致蛋白质具有更长的 N 末端，另一个转录本编码一个内部缺失 48 个氨基酸的蛋白质。RT-PCR 揭示了脑中 BDNF 转录物的复杂模式和外周组织中更简单的表达模式。刘等人（2005）还鉴定了从与相反链上的 BDNF 重叠的基因转录的非编码 RNA（BDNFOS; 611468）。

通过计算机分析、成人额叶大脑皮层、髓质和海马总 RNA 的 RT-PCR，以及成人海马和小脑 RNA 的 5-prime RACE，Pruunsild 等人（2007）确定了许多 BDNF 转录本。转录本的 5-prime UTR 长度不同，大多数编码 proBDNF。RT-PCR 检测到 BDNF 变体的组织特异性表达。大多数在大脑中表现出最高的表达，尽管一些替代转录物在非神经组织中表现出相对较高的表达。BDNF 变体在所检查的所有特定大脑区域中表现出不同的表达，并且在乳头体、脑桥、海马、额叶皮层、丘和嗅觉中均以高水平表达。

通过检查大鼠和小鼠脑中 Bdnf 转录物的表达，An 等人（2008）发现具有短 3-prime UTR 的 mRNA 仅限于胞体，而具有长 3-prime UTR 的 mRNA 也定位于树突。

▼ 基因结构
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Pruunsild 等（2007）确定 BDNF 基因包含 11 个外显子，跨度约 70 kb。他们在 9 个外显子中确定了转录起始位点，每个外显子都与一个功能启动子相关。

▼ 测绘
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梅森皮埃尔等人（1991）将 BDNF 基因定位到 11p13。Ozcelik 等（1991）还通过分析体细胞杂交体将 BDNF 定位到人类染色体 11p15.5-p11.2。他们将小鼠基因分配到 2 号染色体。通过对含有具有缺失或易位断点的人类 11 号染色体的体细胞杂交体的缺失分析，Hanson 等人（1992）表明 BDNF 在 FSHB（ 136530 ）和 HVBS1（ 114550 ）之间在 11p13 和 11p14 的边界处映射。

▼ 基因功能
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Chen 和 Weber（2001）进行了实验，以确定 BDNF（一种在小大鼠眼中的神经保护剂）是否也可在较大的脊椎动物眼中作为一种有效的神经保护剂。他们使用了猫视神经挤压模型；未注射 BDNF 的眼睛作为对照。他们的数据表明，BDNF 在视神经损伤后对灵长类动物大小的眼睛是一种有效的神经保护剂。高剂量的 BDNF 会引起炎症并导致总神经节细胞存活率下降，但似乎有必要挽救受神经损伤影响最严重的中等大小的神经元。

卢等人（2001）表明 SDF1（ 600835 ）和 BDNF 是小脑颗粒细胞的化学引诱物。

祖卡托等人（2001）证明野生型亨廷顿蛋白（HTT; 613004 ）上调 BDNF 的转录。他们表明，当蛋白质发生突变时，亨廷顿蛋白的这种有益活性就会丧失，从而导致皮质 BDNF 的产生减少。这导致纹状体神经元的神经营养支持不足，然后死亡。祖卡托等人（2001）建议恢复野生型亨廷顿蛋白的活性和增加 BDNF 的产生可能是治疗亨廷顿病的治疗方法（HD; 143100 ）。

高蒂尔等人（2004）表明亨廷顿蛋白特异性地增强了 BDNF 沿微管的囊泡转移。他们确定亨廷顿蛋白介导的转运涉及亨廷顿蛋白相关蛋白 1（HAP1; 600947 ）和dynactin的 p150（ Glued ）（ 601143 ）亚基，这是分子马达的重要组成部分。BDNF 转移在疾病背景下和通过降低野生型亨廷顿蛋白的水平都减弱了。亨廷顿蛋白/HAP1/p150（Glued）复合物的改变与运动蛋白与微管的关联减少有关。聚谷氨酰胺-huntingtin 诱导的转移缺陷导致神经营养支持和神经元毒性的丧失。高蒂尔等人（2004）得出结论，亨廷顿蛋白的一个关键作用是促进 BDNF 转运，并表明该功能的丧失可能有助于发病机制。

尽管原尿营养素被认为是无活性的前体，Lee 等人（2001）证明 NGF 的前体和 BDNF 的前体由丝氨酸蛋白酶纤溶酶（ 173350 ）和选择性基质金属蛋白酶（MMP7, 178990 ; MMP3, 185250 ）在细胞外分泌和切割。ProNGF 是 p75（NTR）（NGFR; 162010 ）的高亲和力配体，在培养的神经元中诱导 p75（NTR）依赖性细胞凋亡，TRKA 的激活最小（ 191315）介导的分化或存活。因此，神经营养因子的生物学作用受蛋白水解切割的调节，前体优先激活 p75（NTR）以介导细胞凋亡，成熟形式激活 TRK 受体以促进存活。

通过对小鼠海马切片中的齿状颗粒细胞进行成像，Kovalchuk 等人（2002）在树突和刺中发现了 BDNF 诱发的钙瞬变，但在突触前位点没有。将突触刺激的微弱爆发与短暂的树突状 BDNF 应用配对，可立即和强烈地诱导长期增强。长期增强诱导需要激活突触后钙通道和 NMDA 受体，并通过突触后钙瞬变的阻断来阻止。科瓦尔丘克等人（2002）得出结论，BDNF 介导的长时程增强是在突触后诱导的，并且树突棘是快速 BDNF 诱发的钙信号传导的唯一突触位点的观察结果支持这一结论。

明等人（2002）发现，培养的青蛙脊髓神经元的轴突生长锥在趋化迁移过程中表现出适应性，在指导因子 Ntn1（ 601614 ）或 Bdnf1 的基础浓度增加的情况下，经历连续的脱敏和再敏化阶段。Ntn1 或 Bdnf1 特异性脱敏伴随着钙信号的减少，而再敏化需要激活 Mapk 和局部蛋白质合成。明等人（2002）建议，这个过程的长期性质允许生长锥的敏感性发生适应性变化，并且适应性行为将生长锥的形象例证为一种化学吸收变形虫，正如 19 世纪由 Ramon y Cajal 提出的。

Tao 等人在培养的大鼠皮层神经元中使用定量 RT-PCR 分析（2002）证明 BDNF 外显子 3 表达的诱导是由钙离子内流选择性激活的，特别是在神经元中。他们使用诱变来鉴定 BDNF 启动子 III 内的钙响应增强子元件，他们将其命名为 CaRE1 和 CaRE2。陶等人（2002）发现 CaRE1 是膜去极化介导的以钙和神经选择性方式在神经元中诱导 BDNF 启动子 III 报告基因所必需的。使用酵母 1-杂交筛选克隆 CaRE1 结合蛋白，Tao 等人（2002）鉴定了钙反应因子基因（CARF; 607586）。他们假设 CARF 是 BDNF 外显子 3 表达的神经元、钙调节转录激活剂。

在支配心肌细胞的大鼠交感神经元的细胞培养物中，Yang 等人（2002）表明 BDNF 迅速（在 15 分钟内）将神经元的神经递质释放特性从兴奋性胆碱能传递转变为抑制性胆碱能传递，以响应通过突触前 p75 神经营养因子受体的神经刺激（ 162010 ）。

陈等人（2003）发现 MECP2（ 300005 ）选择性地结合 BDNF 启动子 III 并起到抑制 BDNF 基因表达的作用。膜去极化触发钙依赖性磷酸化并从 BDNF 启动子 III 释放 MECP2，从而促进转录。陈等人（2003）得出的结论是 MECP2 在控制神经元活动依赖的基因调控中起关键作用，并且该过程的失调可能是 Rett 综合征病理学的基础（ 312750 ）。

马蒂诺维奇等人（2003）报道，去极化后小鼠神经元中 BDNF 合成的增加与 BDNF 基因调控区内 CpG 甲基化的减少相关。此外，增加的 BDNF 转录涉及 MECP2-组蛋白脱乙酰酶-（参见601241）-Sin3A（607776）抑制复合物与其启动子的解离。马蒂诺维奇等人（2003）得出结论，DNA 甲基化相关的染色质重塑对于活性依赖性基因调控很重要，这可能对神经可塑性至关重要。马蒂诺维奇等人（2003）提出了一个模型，其中 DNA 甲基化及其相关的染色质重塑在调节基因转录以响应神经元活动中起关键作用。任何关键位点的 CpG 甲基化都可能增加 MECP2 结合的可能性，它可以招募组蛋白去乙酰化酶和 H3-K9 甲基转移酶来介导无活性的染色质重塑，或者可能直接诱导染色质压实以抑制基因表达。

在大鼠模型中，Baker-Herman 等人（2004）发现间歇性缺氧，但不是颈动脉体去神经支配或高碳酸血症，引起脊髓中 BDNF 的血清素介导的增加。BDNF 的增加对于脊髓呼吸可塑性和呼吸长期促进是必要和充分的。有证据表明 BDNF 通过 TrkB 受体引起反应（ 600456 ）。针对 BDNF mRNA 的 RNA 干扰（RNAi）抑制了这种作用。

皇家外科医学院（RCS）大鼠是一种广泛研究的经典模型，是隐性遗传的视网膜变性，其中视网膜色素上皮（RPE）无法吞噬脱落的外节段，感光细胞随后死亡。劳伦斯等人（2004）发现工程化雪旺氏细胞在 RCS 大鼠中维持视网膜结构和功能。过表达神经胶质细胞系衍生的神经营养因子（GDNF; 600837 ）或 BDNF 的细胞对光感受器存活的影响比亲代细胞系或假手术更大。作者得出结论，他们的研究表明，离体基因治疗和随后的细胞移植可以有效地保护光感受器免受通常伴随视网膜变性的细胞死亡。

Du 和 Poo（2004）证明在完整的发育中的视网膜保护系统中存在快速逆行突触修饰。BDNF 局部应用于非洲爪蟾视顶盖，诱导视网膜突触的持续增强，导致视网膜神经节细胞树突处突触输入的快速改变，如光诱发兴奋性突触电流和尖峰的持续增强所示视网膜神经节细胞的活性。这种逆行效应需要 TrkB 受体激活、磷脂酶 C-γ（见172420）活性，以及视网膜神经节细胞钙离子升高，这是由于视网膜神经节细胞树突突触后 AMPA 亚型谷氨酸受体数量的选择性增加所致。神经元中的这种逆行信息流允许根据轴突末端接收到的信号快速调节树突处的突触输入，这一过程让人联想到用于神经网络学习的反向遗传算法。

通过将反义寡脱氧核苷酸注入大鼠的海马体，Lee 等人（2004）表明巩固和再巩固是记忆的双重分离成分过程。固结涉及 BDNF 但不涉及转录因子 ZIF268（EGR1; 128990 ），而再固结涉及 ZIF268 但不涉及BDNF。李等人（2004）得出的结论是，他们的研究结果证实了 BDNF 在记忆巩固中的需求，并且还解决了 ZIF268 在大脑可塑性、学习和记忆中的作用。

神经营养因子（NTF）在神经系统中充当存活和分化因子，并已在发育中的啮齿动物睾丸中检测到。为了确定神经营养因子是否会影响人类胎儿睾丸的发育和成熟，Robinson 等人（2003）检查了神经营养蛋白家族的几个成员及其受体在妊娠中期的细胞特异性表达和分布，特别强调了 NT4 和 TRKB。他们检测了神经生长因子（NGF; 162030 ）、NTF3（ 162660 ）和 NTF4（ 162662 ）、BDNF、高亲和力受体 TRKA、TRKB 和 TRKC（ 191316） mRNA 的表达），以及妊娠 14 至 19 周之间人类睾丸中的低亲和力 p75 受体（NGFR）。NT4 mRNA 和蛋白质主要定位于管周细胞。这些细胞也是 p75 的表达位点。相比之下，NGF 和 NT3 主要在支持细胞和间质细胞中表达。作者得出的结论是，这些数据证明了人类胎儿睾丸中神经营养因子及其受体在妊娠中期的表达，并表明在生殖细胞和管周细胞增殖和存活的调节中可能发挥作用。

庞等人（2004）表明组织纤溶酶原激活剂（ 173370 ）通过激活胞外蛋白酶纤溶酶，将前体 proBdnf 转化为成熟的 Bdnf，并且这种转化对于小鼠海马中的后期长时程增强表达至关重要。此外，Pang 等人（2004）发现当蛋白质合成受到抑制时，成熟 Bdnf 的应用足以挽救晚期长时程增强，这表明成熟 BDNF 是晚期长时增强表达的关键蛋白质合成产物。

通过 DNA 微阵列分析，Kawamura 等人（2005）发现在小鼠卵母细胞的排卵前阶段由促黄体激素（参见 LH；152780）诱导 Bdnf 表达。在排卵前卵泡的壁颗粒和卵丘细胞中检测到 Bdnf 转录物和蛋白质。Ovarian Bdnf 作用于仅在卵母细胞中表达的Trkb（NTRK2; 600456 ）受体，以增强卵母细胞的第一极体挤出并促进受精卵在体外发育成植入前胚胎。川村等人（2005）得出结论，卵巢 BDNF 对卵母细胞的核和细胞质成熟很重要。

李等人（2005）报道，在培养的小脑颗粒细胞中，TRPC（瞬时受体电位规范）通道有助于 BDNF 诱导的生长锥钙离子升高，并且是 BDNF 诱导的趋化转向所必需的。他们观察到 TRPC 家族的几个成员在这些神经元中高度表达，并且 BDNF 诱导的钙离子升高和生长锥转向都被 TRPC 通道的药理抑制、显性失活形式的 TRPC3（ 602345 ）或TRPC6（ 603652 ），或通过短干扰 RNA（siRNA）下调 TRPC3 表达。因此，TRPC 通道活动对于 BDNF 的神经生长锥引导至关重要。

Wang 和 Poo（2005）报道 TRP 样通道活性存在于培养的非洲爪蟾神经元的生长锥中，可以通过暴露于神经生长因子-1（ 601614 ）和 BDNF（2 种用于轴突引导的化学引诱物）进行调节。来自生长锥的全细胞记录表明，神经生长因子-1 诱导了膜去极化，其中一部分在所有主要的电压依赖性通道被阻断后仍然存在。此外，膜去极化对 TRP 通道的阻滞剂敏感。使用特定的吗啉代寡核苷酸对推定的 TRP 电流进行药理学封锁或下调非洲爪蟾 TRP1（xTRPC1）表达，消除了由神经生长因子-1 梯度诱导的生长锥转向和钙离子升高。因此，Wang 和 Poo（2005）得出结论，TRPC 电流反映了生长锥检测某些细胞外引导信号的早期事件，导致膜去极化和细胞质钙离子升高，从而介导生长锥的转动。

库尔等人（2005）表明，ATP 刺激的小胶质细胞会导致脊髓 I 层神经元中阴离子反转电位的去极化转变。这种转变反转了由 GABA 激活的电流的极性，如周围神经损伤后发生的那样。应用 BDNF 模拟了阴离子反转电位的变化。阻断 BDNF 和受体 TrkB 之间的信号传导逆转了神经损伤和 ATP 刺激的小胶质细胞给药后的异常性疼痛和阴离子逆转电位转变。ATP 刺激引起小胶质细胞释放 BDNF。通过在 ATP 刺激之前用针对 BDNF 的干扰 RNA 对其进行预处理来防止小胶质细胞释放 BDNF，也抑制了这些细胞对戒断阈值和阴离子逆转电位的影响。库尔等人（2005）得出结论，他们的结果表明，ATP 刺激的小胶质细胞向 I 层神经元发出信号，导致其跨膜阴离子梯度崩溃，并且 BDNF 是小胶质细胞和神经元之间的关键信号分子。

使用基于 PCR 的检测，Pruunsild 等人（2007）表明 BDNF 和 BDNFOS 转录物在体内人小脑中形成双链 RNA 双链体。

在大鼠脑拼接中，突触后尖峰的重复配对和单棘谷氨酸的 2 光子解笼锁（尖峰定时方案）在 CA1 锥体神经元中产生了即刻和渐进的脊柱增大阶段。逐渐扩大强烈依赖于蛋白质合成和 BDNF 作用，通常与脊柱抽搐有关，并且在突触刺激立即扩大的脊柱上特别诱导。因此，田中等人（2008）发现这种尖峰定时协议是 BDNF 分泌的有效触发因素，并在单刺水平诱导蛋白质合成依赖的长期扩大。

德普曼等人（2008）报道，交感神经元之间的发育竞争生存严重依赖于由目标神经支配启动并由一系列反馈回路介导的敏化过程。靶源性神经生长因子（NGF; 162020 ）促进其自身受体 TrkA（ 191315 ）在小鼠和大鼠神经元中的表达并延长 TrkA 介导的信号。NGF 还控制 BDNF 和神经营养因子 4（ 162662 ）的表达，它们通过受体 p75（ 162010 ）可以杀死具有低逆行 NGF-TrkA 信号的邻近神经元，而具有高 NGF-TrkA 信号的神经元受到保护。任何这些反馈回路的扰动都会破坏竞争的动态。德普曼等人（2008）提出 3 个目标引发的事件对于神经元之间的快速和强大的竞争至关重要：致敏、旁分泌凋亡信号传导和免受此类影响。

诺特等人（2008）证明 BDNF 触发一氧化氮（NO）合成和组蛋白去乙酰化酶 2（HDAC2; 605164 ）在神经元中的S-亚硝基化，导致组蛋白修饰和基因激活的变化。HDAC2 的 S-亚硝基化发生在 cys262 和 cys274，不影响脱乙酰酶活性。相反，HDAC2 的亚硝基化诱导其从染色质中释放，这会增加神经营养因子依赖性基因启动子周围组蛋白的乙酰化并促进转录。值得注意的是，胚胎皮质神经元中 HDAC2 的亚硝基化调节树突生长和分支，可能是通过激活 CREB （ 123810 ）依赖基因。因此Nott 等人（2008）结论是，通过刺激 HDAC2 的 NO 产生和 S-亚硝基化，神经营养因子促进染色质重塑和与神经元发育相关的基因的激活。

通过检查 Bdnf 长 3-prime UTR 被截断的小鼠突变体，An 等人（2008）发现 Bdnf 长 3-prime UTR 在将 Bdnf mRNA 靶向树突、控制树突 Bdnf 蛋白的丰度以及调节树突棘的修剪和扩大方面发挥作用。缺乏树突 Bdnf mRNA 的 CA1 锥体神经元在树突突触的长期增强中表现出选择性损伤，但在体细胞突触中则没有。安等人（2008）得出结论，BDNF mRNA 中的长 3-prime UTR 在中枢神经系统神经元的转移和树突功能中起作用。

巴尔加斯-佩雷斯等人（2009）发现，将 BDNF 单次注入腹侧被盖区促进了从多巴胺非依赖性到多巴胺依赖性阿片类药物奖励系统的转变，这与未服用阿片类药物的大鼠变得依赖和戒断时所看到的相同。这种转变涉及腹侧被盖区 GABA 能神经元的 γ-氨基丁酸 A 型受体的转换，从抑制性信号转为兴奋性信号。

BDNF 是多个大脑区域突触可塑性的关键介质。在经受听觉恐惧条件反射的大鼠中，Peters 等人（2010）发现，即使在没有灭绝训练的情况下，注入边缘下内侧前额叶皮层的 BDNF 可以减少条件恐惧长达 48 小时，这表明 BDNF 取代了灭绝。与灭绝类似，BDNF 诱导的恐惧减少需要 NMDA 受体，并且不会消除原始的恐惧记忆。未能学会灭绝的大鼠表明，海马输入到边缘下内侧前额叶皮层的 BDNF 减少，并且在该途径中增加 BDNF 可防止灭绝失败。因此，彼得斯等人（2010）得出的结论是，提高海马-下边缘回路中的 BDNF 活性可能会改善习得性恐惧症。

洛博等人（2010）表明，从伏隔核中的 D1+ 或 D2+ 神经元选择性地删除BDNF 受体TrkB（ 600456 ）会对可卡因奖励产生相反的影响。由于 D2+ 神经元中 TrkB 的缺失增加了它们的神经元兴奋性，Lobo 等人（2010）接下来使用光遗传学工具选择性地控制 D1+ 和 D2+ 伏隔核神经元的放电率，并研究了对可卡因奖励的后续影响。D2+ 神经元的激活，模仿 TrkB 的丧失，抑制了可卡因奖励，而 D1+ 神经元的激活诱导了相反的效果。

奥特里等人（2011）表明氯胺酮和其他 NMDAR（见138252）拮抗剂在小鼠模型中产生快速行为抗抑郁样作用，并且这些作用依赖于 BDNF 的快速合成。他们发现氯胺酮介导的静息态 NMDAR 阻断使真核延伸因子 2 激酶（EEF2K；606968）失活，导致 EEF2 磷酸化减少和 BDNF 翻译的去抑制。此外，Autry 等人（2011）发现 EEF2K 抑制剂诱导快速行为抗抑郁样作用。奥特里等人（2011）结论是自发神经传递对蛋白质合成的调节可以作为开发速效抗抑郁药的可行治疗靶点。

微 RNA（miRNA）是小的非编码 RNA，通过抑制其翻译或导致其降解来转录后下调目标 mRNA 的表达。通过计算机分析，Mellios 等人（2008）确定了 26 种 miRNA 的假定结合位点，包括 MIR30A（ 612329 ）和 MIR195（ 610718）），在 BDNF 转录本的 3-prime UTR 中。MIR30A、MIR195 和其他几种预测与 BDNF 相互作用的 miRNA 在成人死后大脑的前额叶皮层中以层流模式表达。最丰富的 MIR30A miRNA，MIR30A-5p，起源于前体 MIR30A 茎环结构的 5-prime 末端。报告基因分析表明，MIR30A-5p 和 MIR195 下调了含有 BDNF 3-prime UTR 的报告基因的表达。定量 RT-PCR 证实了 MIR30A-5p 和 MIR195 对 BDNF mRNA 的下调。

古等人（2012）发现 BDNF 在对抗慢性吗啡暴露的反应中具有惊人的作用。抑制腹侧被盖区（VTA）中的 BDNF 增强了吗啡增加多巴胺神经元兴奋性和促进奖励的能力。相比之下，伏隔核中 VTA 多巴胺末端的光刺激完全逆转了 BDNF 对吗啡奖赏的抑制作用。此外，Koo 等人（2012）在伏隔核中发现了许多基因，伏隔核是 VTA 多巴胺神经元的主要目标区域，在慢性吗啡暴露的背景下，BDNF 对伏隔核的调节介导了这种反作用功能。

Harward 等人将基于荧光共振能量转移的传感器用于 TrkB 和 2 光子荧光寿命成像显微镜（2016）监测了培养的小鼠海马切片中 CA1 锥体神经元的单个树突棘中的 TrkB 活性。为了响应结构性长时程增强诱导，Harward 等人（2016）发现受刺激的脊柱中 TrkB 的快速（开始时间小于 1 分钟）和持续（超过 20 分钟）激活取决于 NMDAR 和 CaMKII（参见114078）信号传导以及突触后合成的 BDNF。哈沃德等人（2016）使用电子显微镜将内源性 BDNF 定位到海马 CA1 锥体神经元的树突和棘突证实了突触后 BDNF 的存在，并显示出从单个树突棘中快速、谷氨酸解笼引起、时间锁定的 BDNF 释放。哈沃德等人（2016）证明这种突触后 BDNF-TrkB 信号通路对于结构和功能的长期增强都是必要的。作者得出结论，这些发现揭示了一种脊柱自主、自分泌信号传导机制，涉及 NMDAR-CaMKII 依赖性 BDNF 从受刺激的树突棘中释放，随后在这些相同的棘上激活 TrkB，这对结构和功能可塑性至关重要。

赫德里克等人（2016）描述了鼠树突棘结构长时程增强的 3 分子模型，暗示 Rac1（ 602048 ）、RhoA（ 165390 ）和 Cdc42（ 116952 ）的局部同时激活作为结构长时程的因果信号期限增强。该模型假定棘中的完全三方信号重叠赋予结构长期增强，但部分重叠为棘突提供结构可塑性。通过在结构长时程增强过程中监测这些 GTP 酶的时空激活模式，Hedrick 等人（2016）发现这种时空信号互补同时解释了可塑性的 3 个整体特征：BDNF 促进可塑性，其突触后源激活 Cdc42 和 Rac1，但不激活 RhoA；结构长时程增强的异突触促进作用，由扩散的 Rac1 和 RhoA 活性传递；和输入特异性，这是由脊椎限制的 Cdc42 活动提供的。

王等人（2020）发现瘦素（LEP; 164160 ）缺陷型ob/ob 小鼠以及瘦素抗性饮食诱导的肥胖小鼠显着减少了皮下白色和棕色脂肪组织的交感神经支配。ob/ob 小鼠的慢性瘦素治疗恢复了脂肪组织交感神经支配，这是纠正相关功能缺陷所必需的。瘦素对神经支配的影响是通过下丘脑弓状核中的Agrp（ 602311 ）和 Pomc（ 176830 ）神经元介导的。瘦素受体的缺失（LEPR; 601007）导致脂肪神经支配减少。Agrp 和 Pomc 神经元通过下丘脑室旁核中表达 Bdnf 的神经元起作用，这些表达 Bdnf 的神经元的缺失减弱了瘦素对神经支配的影响。王等人（2020）得出结论，瘦素信号通过对能量稳态至关重要的自上而下的神经通路调节脂肪组织交感神经结构的可塑性。

▼ 分子遗传学
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与 WAGRO 综合征的关联

在 33 名染色体 11p13 缺失综合征（WAGR; 194072 ）患者的基因型与体重指数（BMI）之间的关系研究中，Han 等人（2008）发现 BDNF 的单倍体不足与以儿童期肥胖为特征的 WAGR 亚型密切相关（WAGRO; 612469 ）。所有 19 名 BDNF 基因任何部分缺失的患者在 10 岁时变得肥胖，而在儿童时期体重正常的每个患者中，BDNF 基因是完整的。BDNF杂合缺失组患者血清BDNF浓度比无BDNF缺失组低47%。

待确认的关联

Weese-Mayer 等人（2002）研究了 19 名先天性中枢性低通气综合征（CCHS; 209880 ）儿童的 BDNF 基因突变，其中 5 名还患有先天性巨结肠。他们在 1 名患有孤立性 CCHS 的儿童及其父亲中发现了错义突变（ 113505.0001 ），父亲没有患 CCHS，但有体位性低血压和血管迷走性晕厥的症状。

伊根等人（2003）检查了单核苷酸多态性（ rs6265 ）的影响，G 到 A 在核苷酸 196，导致 val66-to-met（V66M; 113505.0002） 641 名人类受试者队列中人类 BDNF 蛋白的 5-prime 前区的变化。在人类中，M66 等位基因与较差的情景记忆、功能性磁共振成像（fMRI）检测的海马异常激活以及 MRI 光谱检测的海马 N-乙酰天冬氨酸降低有关。用 M66-BDNF-GFP 转染的神经元显示出较低的去极化诱导分泌，而组成性分泌没有变化。此外，M66-BDNF-GFP 未能定位到分泌颗粒或突触。这些结果证明了 BDNF 及其 V66M 多态性在人类记忆和海马功能中的作用，并表明 V66M 通过影响细胞内转移和 BDNF 的活性依赖性分泌来发挥这些作用。

强迫症（OCD; 164230 ）患者会经历侵入性的、令人不安的、重复的想法（强迫症）和无法控制的反复制定刻板行为或仪式（强迫症）的冲动，从而减少由强迫症过程产生的心理焦虑。霍尔等人（2003）通过对 164 个 OCD 先证者-父母三人组中扩展的 BDNF 基因座的许多 SNP 和 1 个微卫星标记进行基因分型，评估了 BDNF 基因与 OCD 易感性之间的可能关联。在该基因座观察到广泛的背景连锁不平衡。单基因座传输失真测试揭示了所有测试的 BDNF 基因标记与疾病相关的重要证据，包括影响 BDNF 蛋白序列的 V66M 多态性。多 SNP 单倍型的分析提供了类似的结果。本研究和以前的研究中的单倍型传递比较指出了一种功能不同的 BDNF 单倍型，该单倍型由罕见的 M66 等位基因（ 113505.0002），它遗传不足，可能对强迫症和其他精神疾病具有保护作用。

几个在饮食行为和体重调节中起重要作用的基因被认为是与神经性厌食症（见606788）和神经性贪食症（见607499）的病因有关的候选基因。BDNF 与啮齿类动物的食物摄入量和体重调节有关（Lyons 等人，1999 年；Kernie 等人，2000 年；Rios 等人，2001 年）。里巴斯等人（2003）报道了 BDNF met66 等位基因（ 113505.0002 ）与限制性神经性厌食症（见610269）和西班牙患者的最低体重指数低之间的强关联。在一项针对欧洲饮食失调患者的病例对照研究中，里巴斯等人（2004）发现 BDNF 的 met66 变体与所有饮食失调亚型密切相关，-270C BDNF 变体（ 113505.0003 ）对神经性贪食症和体重减轻的晚年有影响。

盖勒等人（2004）指出，2 个孤立的研究小组（ Sklar 等人，2002 年；Neves-Pereira 等人，2002 年），使用基于家族的方法，发现BDNF的 val66 等位基因（ 113505.0002 ）优先遗传给主要是白种人患有双相情感障碍的成人先证者（见125480）。为了确定 val66 等位基因的优先传递是否也发生在青春期前和青春期早期双相情感障碍 I 中，Geller 等人（2004）研究了 53 个完整的、孤立的三人组，其中先证者的平均年龄为 10.7 岁。Geller 等人在 27 个信息丰富的家庭中使用了基于家庭的关联测试（2004）发现 BDNF val66 等位基因优先遗传（p = 0.014）。洛霍夫等人（2005）研究了 621 名患有 I 型双相情感障碍和情感障碍阳性家族史的欧洲患者和 998 名欧洲对照患者的 BDNF val66 等位基因。与对照组相比，双相 I 型患者中 val66 等位基因的频率显着增加（p = 0.028；OR 为 1.22）。

内维斯-佩雷拉等人（2005）研究了 BDNF 基因作为精神分裂症的危险因素（ 181500）在苏格兰人群中，包括 321 名初步诊断为精神分裂症或分裂情感障碍的先证者、263 名诊断为双相情感障碍的先证者和 350 名对照者。val66-to-met 多态性显示缬氨酸（等位基因 G）与精神分裂症有显着（p = 0.005）关联，但与双相情感障碍无关。val/met SNP 的单倍型分析和启动子区域中的二核苷酸重复多态性显示，甲硫氨酸（met1）单倍型在精神分裂症人群中的代表性不足（p 小于 0.00000001），但在双极人群中则不然。因此，这种多态性的风险可能取决于携带 val/met 变体的单倍型背景。

▼ 动物模型
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康诺弗等人（1995）和Liu 等人（1995）通过在胚胎干细胞中使用同源重组靶向载体，对 Bdnf 和/或神经营养因子-4（Nt4；162662 ）缺陷的小鼠进行了研究。康诺弗等人（1995）发现 Nt4 缺陷小鼠寿命长，没有明显的神经系统缺陷。对不同神经元群的进一步分析表明，前庭和三叉神经感觉神经元需要 Bdnf 而不是 Nt4，而结节岩骨感觉神经元需要 Bdnf 和 Nt4。刘等人（1995）同样发现 Nt4 缺陷小鼠是有活力的，但在岩骨节和膝状神经节中表现出感觉神经元的丧失。相比之下，面部核的运动神经元和颈上神经节的交感神经元不受影响。在同时缺乏 Nt4 和 Bdnf 的小鼠中，面部运动神经元不受影响，而感觉神经元的损失比单独使用任一突变更严重。

视觉皮层的成熟受出生后早期视觉体验的影响。黄等人（1999）检查了转基因小鼠视觉皮层的成熟和可塑性，其中使用钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II-α（CAMK2A; 114078）小鼠 Bdnf 基因的上游。在这些小鼠中，GABA 能神经支配和抑制的成熟加速。此外，由白质刺激（一种对皮层抑制敏感的突触可塑性形式）引起的皮层长时程增强的年龄依赖性下降发生得更早。转基因小鼠还表现出视力的早熟发展和眼优势可塑性的关键期提前终止。作者提出BDNF促进出生后早期皮质抑制的成熟，从而调节视觉皮质可塑性的关键时期。

BDNF 最初被认为通过其在神经末梢的摄取和逆行转移到细胞体而负责神经元增殖、分化和存活。BDNF 的更多样化作用逐渐出现，观察表明它也顺行转移，在神经元去极化时释放，并在中枢神经元中触发快速的细胞内信号和动作电位。桂林等（2001）报道，BDNF 通过控制其目标神经元对重要神经递质多巴胺的反应来引发长期神经元适应。Guillin 等人使用病变和缺乏 BDNF 的基因靶向小鼠（2001）表明来自多巴胺神经元的 BDNF 负责诱导多巴胺 D3 受体的正常表达。126451 ）在发育和成年期都在伏核中。来自皮质纹状体神经元的 BDNF 还通过触发偏帕金森病大鼠纹状体中 D3 受体的过度表达来诱导行为敏化。桂林等（2001）得出结论，BDNF 可能是病理生理状况的重要决定因素，例如药物成瘾、精神分裂症（ 181500 ）或帕金森病（PD; 168600 ），其中 D3 受体表达异常。

里昂等人（1999）表明，杂合的 Bdnf +/- 小鼠在成年早期表现出中枢 5-羟色胺能神经元的生理紊乱，以及这些神经元在老年时的结构退化。异常包括神经元血清素释放反应迟钝和额叶皮层、海马和下丘脑中几种突触后血清素受体的表达改变。杂合子小鼠还表现出与血清素功能障碍有关的行为异常，包括攻击性增加和食欲亢进。作者得出结论，内源性 BDNF 对中枢 5-羟色胺能神经元的正常发育和功能至关重要。

黑皮质素 4 受体（MC4R; 155541 ）在调节能量平衡方面具有关键作用，MC4R 基因突变会导致小鼠和人类肥胖。徐等人（2003）发现，与 MC4R 突变体类似，表达 BDNF 受体 TrkB（ 600456 ）数量减少的小鼠突变体表现出摄食过多和成熟期肥胖，表明 BDNF 在能量平衡中的作用。作者发现 BDNF 是一种厌食因子，在小鼠腹内侧下丘脑（VMH）细胞核中高度表达，并受摄食状态调节。MC4R 信号缺乏会降低 VMH 中 BDNF 的表达，表明 BDNF 及其受体 TrkB 是 MC4R 介导的能量平衡控制中的下游组分。

经历反复攻击的小鼠会产生对社交接触的持久厌恶，这可以通过长期但不是急性的抗抑郁药给药来恢复正常。使用病毒介导的中脑边缘多巴胺途径特异性敲低 BDNF，Berton 等人（2006）表明 BDNF 是这种依赖于经验的社会厌恶的发展所必需的。伏隔核中的基因分析表明，BDNF 的局部敲低消除了重复攻击对该回路内基因表达的大部分影响，抗抑郁药长期治疗也会产生类似的影响。伯顿等人（2006）得出的结论是，他们的结果确立了 BDNF 在调节长期神经和行为可塑性以响应厌恶的社会经历方面的重要作用。

卡卢耶夫等人（2006）质疑Berton 等人的报告（2006）在几个观点上表明，建模从焦虑到抑郁的转变、使用更长的社交和非社交压力源以及针对多巴胺以外的神经介导系统的特定目标可能有助于进一步阐述 BDNF 在脑压力相关疾病中的重要作用。作为回应，伯顿等人（2006）同意Kalueff 等人的观点（2006）长期的社会失败的持续时间，这在他们早期的研究中没有解决，是未来调查的一个关键维度。他们进一步指出，慢性社交失败压力引起的持续社交回避可能与多种人类综合症有关，包括抑郁、焦虑和创伤后应激障碍。他们表示，像 BDNF 这样的分子根据所讨论的神经回路对行为产生不同甚至相反的影响并不奇怪。

戈文达拉扬等人（2006）观察到，过度表达 Bdnf 的转基因小鼠表现出焦虑行为增加，同时基底外侧杏仁核中树突棘密度增加，类似于慢性压力对对照小鼠的影响。相比之下，过度表达 Bdnf 的小鼠表现出抑郁行为减少和没有压力引起的海马萎缩，从而显示出抗抑郁作用。研究结果表明，杏仁核和海马体在表现出与情绪障碍相关的各种情绪症状方面存在内在差异。

陈等人（2006）产生了一种变异的 Bdnf 小鼠，在两个等位基因的密码子 66（V66M; 113505.0002 ）处，变异的甲硫氨酸被缬氨酸取代。这只小鼠用变异等位基因复制了人类的表型特征。Bdnf（met）在大脑中以正常水平表达，但其从神经元的分泌存在缺陷。当置于压力环境中时，Bdnf（met/met）小鼠表现出增加的焦虑相关行为，而这些行为并未被抗抑郁药氟西汀正常化。陈等人（2006）得出的结论是，BDNF 变体可能因此在焦虑和抑郁症的遗传易感性中起关键作用。

贝金施泰因等（2008）发现大鼠海马内 BDNF 的传递逆转了由药物抑制海马蛋白合成引起的记忆持久性缺陷。BDNF 还以依赖于 ERK（参见176948）的方式自身诱导记忆持久性。作者得出结论，BDNF 对在海马体中诱导后期获得后阶段是必要且充分的，这对于长期记忆存储是必不可少的。

长原等人（2009）报告了内嗅 BDNF 给药在 3 种阿尔茨海默病（AD；104300 ）相关的小鼠和非人类灵长类动物认知衰退模型中的有益效果：一个应用程序（ 104760）-突变小鼠品系、老年大鼠和老年猴子。BDNF 在内嗅皮层中广泛表达，并顺行转移到海马体，在那里它与可塑性机制有关。在 App 转基因小鼠中，疾病发作后给予慢病毒 BDNF 基因递送逆转突触丢失、部分正常化异常基因表达、改善细胞信号传导并恢复学习和记忆。这些变化的发生与淀粉样斑块负荷无关。在老年大鼠中，BDNF 蛋白和慢病毒基因输注分别逆转了认知能力下降并改善了与年龄相关的基因表达扰动。在成年大鼠和灵长类动物中，慢病毒 BDNF 基因传递可防止内嗅皮层神经元损伤引起的死亡。最后，长原等人（2009）表明 BDNF 对参与 AD 的关键神经元回路发挥实质性的保护作用，通过非淀粉样蛋白依赖性机制发挥作用。

在诱发癫痫持续状态和海马损伤的大鼠中，Paradiso 等人（2009）发现将 FGF2（ 134920 ）和含有 BDNF 的载体注射到受损海马中导致神经元发生增加且分布适当，神经元损伤减少，癫痫发生减少，并在 2 至 3 周后降低自发性复发性癫痫发作的发生率和严重程度。研究结果表明，在大脑受损区域补充特定的生长因子可能会减少神经元损伤并减少癫痫发生。

伯恩斯等人（2010）发现 BDNF 是一种与食欲过盛和肥胖相关的基因，在 Rai1 单倍体不足的小鼠（Rai1 +/- 小鼠）的下丘脑中下调，这些小鼠是食欲亢进和肥胖。记者研究表明，RAI1 直接调节 BDNF 的表达。

▼ 等位基因变体（ 3 精选示例）：
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.0001 重新分类 - 意义未知的变体
BDNF、THR2ILE
这种变体以前称为先天性中枢性低通气综合征，已根据Hamosh（2018）对 ExAC 数据库的审查重新分类。

Weese-Mayer 等人（2002）研究了 19 名患有先天性中枢性低通气综合征的儿童（见209880），其中 5 名还患有先天性巨结肠，以了解 BDNF 基因的突变。在一个患有孤立性 CCHS 的孩子和他的父亲身上发现了一种突变，他们没有患 CCHS，但有体位性低血压和血管迷走神经性晕厥的症状。作者指出，该突变导致编码序列中氨基酸位置 2 处的苏氨酸被异亮氨酸取代。

Hamosh（2018）在 ExAC 数据库（2018 年 4 月 24 日）中的 120,578 个等位基因中的 132 个中发现了这种变体，等位基因频率为 0.0010。

.0002 重新分类 - 脑源性神经营养因子多态性
BDNF, VAL66MET（ rs6265 ）
根据Hamosh（2018）对 ExAC 数据库的审查，该变体以前与多种表型相关联，已被重新归类为多态性。该变异存在于 121,350 个等位基因中的 23,500 个和 2,879 个纯合子中，等位基因频率为 0.1937（2018 年 4 月 24 日）。

记忆力减退，易感

伊根等人（2003）鉴定了BDNF 基因中的单核苷酸多态性（ rs6265 ），196G-A，导致蛋白质的 5-prime 前区发生 val66-to-met（V66M）变化。他们在 641 名人类受试者中检查了这种多态性的影响。M66 等位基因与较差的情景记忆、fMRI 检测的海马异常激活以及 MRI 光谱检测的海马 N-乙酰天冬氨酸降低有关。

强迫症，预防

在对 164 名患有强迫症的先证者-父母三人组的研究中（见164230），Hall 等人（2003）发现强迫症与所有测试的 BDNF 基因标记之间关联的重要证据，包括 V66M 多态性。本研究和以前的研究中的单倍型传递比较表明，功能不同的 BDNF 单倍型由罕见的 M66 等位基因独特标记，该等位基因传递不足，可能对强迫症和其他精神疾病具有保护作用。

神经性厌食症或神经性贪食症，易感性

里巴斯等人（2003）报道了在西班牙患者中，met66 等位基因与限制性神经性厌食症（见610269）和低最低体重指数之间存在很强的关联。里巴斯等人（2004）对 1,142 名欧洲饮食失调患者进行了病例对照研究。他们发现 BDNF 的met66 变体与所有饮食失调亚型（神经性厌食症、限制性神经性厌食症、暴食/清除性神经性厌食症和神经性贪食症；见610269）密切相关。

双相情感障碍

盖勒等人（2004）指出Sklar 等人（2002）和Neves-Pereira 等人（2002）使用基于家族的方法发现 val66 等位基因优先传递给患有双相情感障碍的白人成人先证者（se 125480 ）。盖勒等人（2004）报道 val66 等位基因也优先在患有双相情感障碍的儿童中遗传。

洛霍夫等人（2005）研究了 621 名患有 I 型双相情感障碍和情感障碍阳性家族史的欧洲患者和 998 名欧洲对照患者的 BDNF val66 等位基因。与对照组相比，双相 I 型患者中 val66 等位基因的频率显着增加（p = 0.028；OR 为 1.22）。

Rybakowski 等人（2006）在 BDNF V66M 多态性的背景下，研究了 111 名双相情感障碍患者、129 名精神分裂症患者和 92 名健康对照者在威斯康星卡片分类测试中的表现。与具有 val/met 或 met/met 基因型的双相患者相比，具有 val/val 基因型的双相患者显着减少了持续性错误，并且更正确地完成了类别和概念层面的反应。在精神分裂症患者或对照组中没有观察到差异。

罗莎等人（2006）研究了 94 个核心家族样本中的 V66M 多态性（94 名患有精神分裂症谱系障碍的先证者和 282 名家族成员）。结果表明，val66 多态性在精神病的表型中起重要作用。根据威斯康星卡片分类测试和路径制作测试的评估，未发现与前额叶认知功能相关。

帕金森综合症

在对 6 项已发表关联研究的荟萃分析中，Zintzaras 和 Hadjigeorgiou（2005）发现 196G-A 多态性与帕金森病的发展之间没有关联。

在对来自 322 个 PD 家庭的 597 名患者进行的研究中，Karamohamed 等人（2005）发现，met66 等位基因的纯合性与 5.4 岁发病年龄相关。该发现仅在常染色体隐性模型下才有意义（参见，例如，PARK2，600116）。

焦虑症

索利曼等人（2010）在小鼠和人类中发现了由 BDNF 中常见的 V66M SNP 引起的平行表型，这与焦虑相关的行为有关（参见607834）。一种表达变异 BDNF 的近交基因敲入小鼠品系概括了人类多态性的表型效应。两者都在消除条件恐惧反应方面受损，这与人类的非典型额杏仁核活动平行。索利曼等人（2010）得出的结论是，这种变异的 BDNF 等位基因可能在焦虑症中发挥作用，显示出安全与威胁信号的线索学习受损，以及依赖于消退机制的治疗效果，如暴露疗法。

.0003 重新分类 - 意义未知的变体
BDNF, -270C-T
这种变体，以前称为 BULIMIA NERVOSA, AGE OF ONSET OF WEIGHT LOSS IN，已被重新分类，因为它与这种表型的关联尚未得到证实。

在 268 名欧洲神经性贪食症患者中（见607499），Ribases 等人（2004）发现 BDNF，-270C-T 中的启动子多态性对体重减轻开始的年龄有影响。与 C/T 或 T/T 基因型患者相比，C/C 基因型患者体重减轻的平均开始年龄较晚（18.1 岁 vs 15.9 岁；p = 0.001）。