缓激肽受体 B2

缓激肽（BK）是一种 9 氨基酸肽，由高分子量前体激肽原通过组织和体液中的有限蛋白水解产生。它引起许多反应，包括血管舒张、水肿、平滑肌痉挛和疼痛纤维的刺激。当在炎症、外伤、烧伤、休克和过敏等病理生理条件下被激活时，激肽原会释放缓激肽、激肽（KD 或 lys-BK）和met-lys 缓激肽。根据离体血管平滑肌制剂中激动剂的相对效力，激肽受体分为 B1 和 B2。BDKRB2 对完整激肽具有高亲和力。

▼ 克隆与表达
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赫斯等人（1992）从肺成纤维细胞系中克隆了人 BK-2 缓激肽受体。cDNA 克隆编码 364 个氨基酸的蛋白质，具有 7 跨膜域 G 蛋白偶联受体的特征。预测的氨基酸序列与平滑肌大鼠 BK-2 受体具有 81% 的同一性。将 cDNA 转染到 COS-7 细胞中导致高水平的特定 BK 结合位点的表达。

鲍威尔等人（1993）使用已发表的大鼠缓激肽 B2 序列设计 PCR 扩增子。他们获得的全长 cDNA 还编码一个 364 个氨基酸的蛋白质，其分子量为 41,442 Da，与大鼠缓激肽 B2 受体 cDNA 的相似度为 81%。

Ma 等人的基因组 Southern 印迹分析（1994）表明 B2 受体由单拷贝基因编码并在大多数人体组织中表达。

Kammerer 等人（1995）获得了全长 cDNA 和基因组克隆。

▼ 基因功能
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血管加压素血管紧张素 II 通过与 1 型血管紧张素 II 受体结合来调节血管收缩力和血压（ 106165 ）。缓激肽是一种血管减压药，是血管紧张素 II 的功能性拮抗剂。这两个激素系统通过血管紧张素转化酶相互连接，该酶从其前体中释放血管紧张素 II 并使血管减压缓激肽失活。阿卜杜拉等人（2000）证明 1 型血管紧张素 II 受体和缓激肽 B2 受体也直接相互交流。它们形成稳定的异源二聚体，导致 G-α-q 的激活增加（ 600998）和 G-α-i 蛋白，这是由 1 型血管紧张素 II 受体触发的 2 种主要信号蛋白。此外，两种受体的内吞途径随着异源二聚化而改变。

▼ 基因结构
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鲍威尔等人（1993）指出“基因的基因组克隆是无内含子的”；然而，马等人（1994）证明 BDKRB2 基因包含由 2 个内含子分隔的 3 个外显子。第一个和第二个外显子是非编码的，而第三个外显子包含全长编码区。

▼ 测绘
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Powell 等人使用 PCR 对体细胞杂交体的 DNA 进行特异性扩增（1993）将 BDKRB2 基因定位到 14 号染色体。通过荧光原位杂交，Ma 等人（1994）将 BDKRB2 基因定位到 14q32。武藤等人（1995）证明小鼠同源物对应到小鼠 12 号染色体的远端部分。

▼ 分子遗传学
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布劳恩等人（1995）描述了 BKR2 基因中的 3 个多态位点。

厄德曼等人（1998）在一组 92 名患有各种心血管疾病的无关受试者中筛选了人类 BDKRB2 基因的启动子和编码区的突变。他们在启动子区域检测到 8 个以前未知的多态位点，等位基因频率在 0.5% 到 13% 之间。其中之一（-412C-G）在人脐静脉内皮细胞和人血管平滑肌细胞中破坏了 Sp1 结合位点并消除了与该 SP1 位点的蛋白质结合。在蛋白质编码区，检测到一种新的编码变体 T21M，它有可能产生截短的受体同种型。-412C-G 变异在 173 名健康献血者中的 1 名中被发现；在对照人群中未发现 T21M 突变。这两个突变的意义仍有待确定。

▼ 动物模型
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苏扎等人（2004）研究了 B1r（ 600337 ）和 B2r 在小鼠肠道缺血/再灌注（I/R）损伤模型中的作用。他们发现 B2r 拮抗剂可抑制损伤并延迟致死率。I/R 后，在不存在 B2r 拮抗剂的情况下，B1r mRNA 表达增加。在缺乏 B1r 的小鼠中，除了用 B2r 拮抗剂治疗的小鼠外，炎症损伤也被消除，死亡被延迟或预防。苏扎等人（2004）得出结论，B1 和 B2 受体之间存在显着的相互作用，并提出阻断 B1R 可能是比 B2 或 B1/B2 受体阻断更有效的治疗 I/R 后炎症损伤的策略。

当基因决定的血管紧张素转换酶（ACE; 106180 ）水平较高时，患有 I 型糖尿病的人和患有链脲佐菌素诱导的糖尿病的小鼠患肾病的风险会增加。因为小鼠实验和计算机模拟表明 ACE 的适度增加对血压和血管紧张素 II 水平的影响很小，但会导致缓激肽水平显着下降，Kakoki 等人（2004）假设缓激肽对于保护糖尿病患者的肾脏至关重要。他们通过证明缺乏缓激肽 B2 受体的秋田糖尿病小鼠出现明显的白蛋白尿，在人体中排泄相当于超过 550 毫克/天的白蛋白，这与在他们只是患有糖尿病的同窝仔。明显的蛋白尿伴随着肾小球系膜硬化的显着增加。

卡科基等人（2007）产生了缺乏 Bdkrb1 和 Bdkrb2 的小鼠。突变小鼠极易受到肾缺血/再灌注损伤，缺乏两种受体的小鼠比仅缺乏 Bdkrb2 的小鼠更容易受到伤害。