短指，C型

C 型短指（BDC）是由染色体 20q11 上的生长/分化因子 5 基因（GDF5；601146 ）中的杂合突变引起的。

据报道，GDF5 基因的突变也会导致 A1（BDA1C；615072）和 A2（BDA2；112600）类型的短指畸形。

▼ 说明
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短指 C 型（BDC）表型包括第 2、3 和 5 指的短中指。第四指通常不受影响，因此表现为手的最长手指。可能会出现第 1 掌骨缩短和第 2 和第 3 指指骨过长，可以认为是相对典型的迹象。BDC 可以是高度可变的，范围从手指非常短的严重受影响的手到只有中度短指的轻度受影响的病例，最常影响第 2 和第 3 指的中指骨和近端指骨（Lehmann 等人的总结，2006 年）。

▼ 临床特点
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Haws（1963）描述了一个受到广泛影响的摩门教亲属。手指异常有多种类型：食指和中指中指骨短指、第五中指骨三角、短指骨、指骨过长（每指超过3个指骨）、交趾神经等。家族成员约600人。检查，其中 86 人受到影响。特征性变化应被视为中指和无名指的中指骨和近指骨畸形，有时伴有近指骨过度分节。无名指可能基本正常并且突出于其他手指。

在作者认为属于 C 型短指的亲属中，Robinson 等人（1968）在 3 位受影响的人中发现了髋关节 Legg-Perthes 病：2 位姐妹和她们的舅舅。Ventruto 等人报道的家庭（1976）可能有 BDC，但Fitch（1980）支持 B 型作为综合征的一部分。

Baraitser 和 Burn（1983）描述了一个受影响的兄弟姐妹，他们的伊拉克表亲父母没有受到影响，这增加了这种表型常染色体隐性遗传的可能性。

Sanz 和 Gilgenkrantz（1988）描述了一个家庭 4 代的受影响个体。罗-琼斯等人（1992）在一个家庭的 4 代中描述了 BDC。在食指和中指的近节指骨底部产生一个额外的楔形骨的特征性过度分割被发现，食指尺骨偏斜。该家族的成员也因过度分节而缩短了拇趾。所有受影响的成员都有类似的小杯状耳朵。

罗宾等人（1997）研究了一个家庭，其中 5 代中有 12 名成员患有 BDC。受影响的个体只有上肢受累，第二和第五指骨和第一掌骨短；1 名成员有双侧马德隆畸形。该谱系中不存在非骨骼表现。

在Haws（1963）报道的大家族的研究中，Polymeropoulos 等人（1996）错误地发现了 BDC 与 12q24 区域中的 DNA 标记的连锁。罗宾等人（1997）排除了 12q24 区域作为其家族中突变基因的候选区域。这些不一致的发现引发了关于这种形式的短指是否存在遗传和表型异质性以及罗宾等人报告的家族是否存在的讨论（1997）有一种不同于 C 型的短指。

Robin（1997）认为他和他的同事研究的家庭确实有 BDC。他指出，BDC 与 BDA 的区别在于 BDC 涉及第一掌骨，而 BDA 没有；BDA 中保留了指趾的相对大小（3 大于 4 大于 2 大于 5），而 BDC 情况并非如此，其中指趾 4 是最大且最少涉及的；明显的“超分段”是 BDC 的经典之作，而不是 BDA。他和他的同事研究的家庭都符合所有这些标准。

▼ 遗传
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德比尔等人（2001）报道了一个 4 代家族，其中 3 名成员呈现出不同的 BDC 临床和影像学表现。在这个家族和之前报道的其他几个家族中观察到的“跳过世代”可能表明 BDC 的遗传比简单的常染色体显性遗传更复杂。

▼ 分子遗传学
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在罗宾等人报告的家庭研究中（1997） , Polinkovsky 等（1997）发现该疾病与含有软骨衍生形态发生蛋白-1（CDMP1 或 GDF5；601146）的区域内的 20 号染色体有关。他们在该家族受影响成员的 CDMP1 基因（ 601146.0002 ）中发现了 arg301 到 ter 突变。鼠常染色体隐性表型短足症（bp）先前已被证明是由 Cdmp1 中功能性无效等位基因的纯合性引起的（ Storm 等人, 1994 ）。

加尔贾德等人（2001）提出了 2 个家族，其表型变异性表明基于表型复杂程度的 BDC 临床子分类是不可能的。他们具有复杂 BDC 表型的患者表现出相当大的家族内和家族间变异。两个家族的单倍型分析都显示疾病表型的分离，在染色体 20q11.2 上有标记，但在染色体 12q24.2 上没有。作者得出结论，基因座异质性以外的因素，如遗传修饰物和/或环境因素，必须在表型变异中发挥作用。

Galjaard 等人的结论（2001） BDC 是由基因座异质性以外的因素引起的，这一点得到了Everman 等人的验证（2002）。他们表明，Haws（1963）研究的经典亲属，其 BDC 最初被Polymeropoulos 等人认为对应到 12 号染色体（1996），实际上在 GDF5 基因中有一个 23-bp 的插入突变（ 601146.0006 ）。埃弗曼等人（2002）在另外 9 个 C 型短指先证者/家族中鉴定了杂合 GDF5 突变，并提供了体外表达数据，表明功能性单倍体不足是导致 BDC 突变效应的机制。他们没有发现 BDC 基因座异质性的证据。

Schwabe 等人在与 BDC 的一个大型近亲土耳其亲属中（2004）在 GDF5 基因（ 601146.0008 ）中发现了一个突变。近亲结合的纯合子后代表现出第二、第三和第五指的短中指和指骨过长，具有一些表型变异性。施瓦贝等人（2004）指出，所有杂合突变携带者都表现出第 4 和第 5 掌骨的轻度缩短，表明是半显性遗传模式。

在 3 个与 BDC 无关的家庭的 8 名成员中，Savarirayan 等人（2003）在 GDF5 基因（ 601146.0009 ）中鉴定了一个杂合的 1-bp 插入。来自 3 个家族的 4 名成员对于 1-bp 插入也是杂合的，但手脚正常。这 4 个非渗透案例中有两个被视为宪法性矮小。

一名 34 岁的德国女性手部表型类似于 BDC，但具有额外的 symphalangism-1（SYM1; 185800 ）特征，其 GDF5 和 NOG（ 602991 ）基因编码区的突变呈阴性，Lehmann 等人.（2006）在 BMPR1B 基因（ 603248.0004 ）中发现了一个从头错义突变。该突变也在一名具有典型 A2 型短指（BDA2; 112600 ）的无关 26 个月大男孩中发现。在IHH基因的可能的改性突变（600726），这会导致类型A1短指（112500），被排除在两者的患者。莱曼等人（2006）表明 2 名患者之间的表型变异是由于未知的修饰因子和/或随机效应，女性患者的表型重叠反映了配体（GDF5）、其受体（BMPR1B）之间 BMP/GDF 通路内的相互作用，和抑制剂（NOG）。

杨等人（2008）在具有 C 型短指型的汉族中国家庭的 GDF5 基因中发现了 Y487X 突变（ 601146.0016 ）。在来自 Y487X 转染细胞的上清液中未检测到成熟的 GDF5 蛋白，支持 GDF5 单倍体不足在 BDC 中的作用。来自 BDC 家族的一位受影响的母子也患有掌跖角化病（ 144200 ）；作者表示，这两种疾病最有可能源自不同基因的孤立突变。