短指，B1型

有证据表明短指型 B1（BDB1）是由染色体 9q22 上ROR2 基因（ 602337 ）的杂合突变引起的。

常染色体隐性遗传 Robinow 综合征（RRS; 268310 ）是一种等位基因疾病；对于手脚严重畸形的 RRS，另见268310。

▼ 说明
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B1型短指（BDB1）是人类短指中最严重的类型，表现出高外显率和可变表达能力。BDB1 的主要表型特征是手和脚中第 2 至 5 指的远端指骨和指甲发育不良或缺失。第 2 至第 5 指的中指骨通常较短，可与相应的发育不良的远端指骨形成骨融合。变形的拇指通常是扁平的、宽的或分叉的。BDB1 的一个罕见特征是影响手指和脚趾的皮肤并指（Lv 等人的总结，2009 年）。

▼ 临床特点
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远端指骨的参与和指甲发育不全的关联区分了 B 型短指，据说（Gong 等，1999）是医学文献（Kellie，1808）中描述的第一个可遗传的短指。在这种形式中，与 4 A 类型一样，中指骨很短，但此外末端指骨不完整或不存在。手指和脚趾都受到影响。拇指和大脚趾通常会变形。这种类型的手部畸形在短指组中表现出最严重的畸形。Symphalangism也是一个特征。手指之间也有轻微的并指畸形，导致一些作者将这种畸形描述为对称畸形。脚的并指通常涉及第二和第三脚趾。MacKinder（1857）在 6 代中描述了这种手部畸形。MacArthur 和 McCullough（1932）描述了 3 代相同的畸形，并更喜欢术语“心尖营养不良”。Goeminne 等人（1970）观察了 5 代受影响的人。Lenz（1977）简要参考（附有照片）模拟羊膜（'收缩带'）缺陷的周边缺陷，但与那些和 B 型短指不同。4 代有 5 人受到影响。在 2 人中观察到外显率不合格。

吕等人（2009）报道了一个大的中国家庭，其中多个人患有严重的 B 型短指型，显示常染色体显性遗传。详细研究了五个受影响的个体。先证者的手和脚的第 2 至第 5 指远端指骨发育不全，第三脚趾明显发育不全。其他 4 名受影响的个体有双侧并指，显着的远侧指骨发育不全，第 2 和第 5 指没有指甲，拇指又平又宽。三个人的第 3 和第 4 指有皮肤并指，其中 2 人也有脚趾并指。先证者的放射学检查显示拇指远端指骨分叉，第 2 和第 4 指远端指骨发育不良，第 2 和 3 指远端指骨，第 5 指和双指趾远端指骨缺失。吕等人（2009）评论了这个家族中不寻常的皮肤并指表型。遗传分析确定了 ROR2 基因中的杂合突变（2243delC；602337.0014）。

▼ 测绘
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龚等人（1999）描述了 2 个与 BDB 无关的家庭：一个是英国人，另一个是加拿大人，但有英国血统。在加拿大家庭中，他们将 BDB 基因座分配到 9q 上的 18-cM 间隔（标记 D9S938 的 lod 分数为 3.5，theta = 0.0）。该区间内的标记也与英国家族中的 BDB 表型共分离（标记 D9S277 的 lod 得分为 2.1，theta = 0.0）。作者在该区间内发现了一个 7.5-cM 区域，其中包含 10 个连续标记，其疾病相关单倍型由 2 个家族共享，这表明 BDB 的英国血统家族中有一个共同的创始人。龚等人（1999）评估了一种候选基因，即 I 型转化生长因子-β 受体（ 190181），它对应到 9q33-q34，但在两个家族中都没有发现突变。

奥尔德里奇等人（1999）对 3 个 BDB 家族、2 个英语家族和 1 个葡萄牙家族进行了全基因组连锁分析。2 个英国家族显示出与 9 号染色体上相同区域的连锁（结合多点最大对数分数 = 8.69，标记为 D9S257）。16-cM 疾病间隔由与标记 D9S1680 和 D9S1786 的重组定义。这两个家族共有超过 18 个标记的相同疾病单倍型，包括 D9S278-D9S280。这为英国家族具有相同的祖先突变提供了强有力的证据，这将染色体带 9q22 中标记 D9S257 和 D9S1851 之间的疾病间隔减少到小于 12.7 cM。在葡萄牙家庭中，奥尔德里奇等人（1999）排除与该区域的联系，结果表明 BDB 是遗传异质的。反映出这一点，葡萄牙家族存在不典型的临床特征，拇指缩短，拇指和拇趾指甲缺失或发育不全。这些结果使 B 型短指的精确表型分类成为可能，并在 9q22.1 中确定了指趾形态发生的新位点。

▼ 分子遗传学
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ROR2 基因（ 602337 ）位于9q22区域，BDB1 基因已定位到该区域。此外，DeChiara 等人发现了基因内 lacZ 插入 Ror2 的纯合小鼠（2000）有异常的手指图案和其他骨骼缺陷。Ror2 对应到小鼠 13 号染色体与人类 9q 保持同线性的区域（Oishi 等，1999）。这些观察结果促使Oldridge 等人（2000）对 3 个与 BDB1 无关的家族中的 ROR2 基因进行突变分析。他们在 943 个氨基酸的蛋白质的 7 个氨基酸片段内鉴定了不同的杂合突变，所有这些都预测了在酪氨酸激酶（TK）结构域之后的蛋白质细胞内部分的截断。

在 5 个 BDB1 家族中，Schwabe 等人（2000）在 ROR2 基因中发现了 4 个新突变：2 个移码、1 个剪接突变和 1 个无义突变。突变预测蛋白质在 TK 结构域之前和之后的 2 个不同区域内被截断，导致蛋白质的细胞内部分完全或部分丢失。具有远端突变的患者比具有近端突变的患者具有更严重的表型。在具有移码突变的 BDB1 家族之一（ 602337.0008 ）中，Schwabe 等人（2000）报道了一个由 BDB1 的近亲父母所生的个体，其表型让人联想到 Robinow 综合征，指骨和掌骨/跖骨发育不全/发育不全（见268310）。

哈马米等人（2006）报道了一名患有短指 B 型的约旦男子，他在 ROR2 基因（ 602337.0001 ）中有杂合突变。他患有严重的疾病，具有典型的短指和特定的面部特征，包括突出的鼻子、高鼻梁、鼻翼发育不全和上颚高弓。他 3 岁的患病儿子也有这种突变。

在一个具有 B1 型短指和无名指远端 symphalangism 的大型土耳其家庭中，Kjaer 等人（2009）对 ROR2、NOG（ 602991 ）和 GDF5（ 601146 ）基因进行了测序，并在 10 名受影响和 3 名未受影响的个体中鉴定了 ROR2 基因的截断突变。然而，在 3 名孤立的无名指远端指管系统的个体中未检测到突变，作者将其命名为“DS2”（“DS1”代表食指远端指管系统，185700）；他们建议将 DS2 视为在家庭中分离的孤立遗传实体。克亚尔等人（2009）还指出，该家族呈现迄今为止报道的最温和的突变阳性 BDB1 表型，3 名未受影响的 ROR2 突变携带者和只有 3 名携带者具有典型的 BDB1 远端减少。

▼ 历史
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Sorsby（1935）描述了先天性黄斑缺损与 B 型短指（ 120400 ）的关联。Thompson 和 Baraitser（1988）跟进了这个庞大的英国家庭。部分患者还出现单侧肾发育不全、双子宫和阴道、混合性听力损失、高腭弓、拥挤的不规则牙齿和多余的肋骨。巴凯利等人（2003）重新联系了 1 名受影响的家庭成员，并确定了一个散发性病例，同时伴有 BDB、左侧脉络膜缺损和少牙症。整个 ROR2 基因（ 602337 ）的直接测序，在大多数短指 B1 型病例中是突变的，显示这些患者的编码区没有变化。