BRACHYDACTYLY，A2 型

因为 A2 型短指（BDA2）是由染色体 4q 上的 BMPR1B 基因（ 603248 ）或染色体20q11上的 GDF5 基因（ 601146 ）中的杂合突变引起的。它也可能是由染色体 20p12 上的拟议调控元件的杂合重复引起的，该元件影响发育中肢体中 BMP2（ 112261 ）的表达。

▼ 说明
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Brachydactyly A2 型是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是食指中节指骨畸形和第二脚趾异常（Su 等人总结，2011 年）。

▼ 临床特点
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在短指 A2 型中，中指骨的缩短仅限于食指和第二个脚趾，所有其他手指或多或少都正常。由于受影响的中节指骨呈菱形或三角形，中指末端通常呈放射状偏离。Temtamy 和 McKusick（1978）指出，这种罕见的短指形式已在德国、挪威和瑞士血统的 3 个不同家族中得到描述（Ziegner，1903 年；Mohr 和 Wriedt，1919 年；Hanhart，1940 年）。Mohr 和 Wriedt（1919）家族包含一个可能的纯合子。Temtamy 和 McKusick（1978）提供了第四个受影响家庭的详细信息，该家庭是非洲裔美国人，最初由Edelson（1972）报道。

西曼等人（2005）描述了一个食指短且斜指可变的大型挪威血统。X线片显示第二指骨发育不全或发育不全，第五指骨中指骨不同程度的缩短和形状异常。

克亚尔等人（2006）研究了当时第 9 代丹麦裔挪威家庭的 37 名在世成员，其中 BDA2 最初由Mohr 和 Wriedt（1919）描述，其中包括 2 个人在他们还是孩子时接受过 Mohr 和 Wriedt 的检查。19 名家庭成员的食指中节指骨缩短或缺失，其他手指偶尔也受累。无名指在特征上没有受到影响，因此作者认为该家族的表型代表了短指 A2 型的一个亚型。

Ploger 等人（2008）研究了 BDA2 的 6 代家庭的 14 名受影响和 14 名未受影响的成员。接受放射学评估的所有 5 名受影响个体的掌指轮廓均显示第二个中指骨比第 3、4 和 5 中指骨短，与 BDA2 的诊断一致。其他偶然发现包括相对较短的第一掌骨或第一近节指骨。手比脚更容易受到影响。表型是可变的，有一些受影响的个体表示几乎正常模式，而另一些具有附加功能，如手指3和4的中间指骨的轻度发育不全，说明重叠BDA1（112500）和BDC（113100）。

▼ 测绘
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在 2 个不相关的 A2 型短指的德国家庭中，Lehmann 等人（2003）进行连锁分析并将 A2 型短指的基因座定位到染色体 4q21-q25，一个包含 BMPR1B 基因的区间。

复制 BMP2 下游的监管元素

在德国血统的巴西大家族中分离短指 A2 型，最初由Freire-Maia 等人描述（1980） , Dathe 等人（2009）进行连锁分析并在染色体 20p12.3 上发现了一个新的基因座，该基因座整合了 BMP2 基因（ 112261）。在 BMP2 中没有发现点突变，因此进行了覆盖大约 1.3 Mb 临界间隔的高密度阵列 CGH 分析。在 BMP2 下游约 110 kb 的非编码序列中检测到约 5.5 kb 的微重复。通过定量 PCR 对其他患者的筛查显示，在欧洲血统的第二个家族中也存在类似的重复。复制的区域包含进化上高度保守的序列，表明存在远程调节器。通过使用转基因小鼠模型，Dathe 等人（2009）表明该序列能够驱动四肢中 X-Gal 报告基因构建体的表达。与内源性 Bmp2 表达的几乎完全重叠表明 Bmp2 的肢体特异性增强子位于已识别的重复中。

Su 等人在患有短指 A2 型的 6 代中国家庭的受影响成员中（2011）在 BMP2 基因下游约 110 kb 处发现了一个 4.6 kb 的杂合重复（Chr20: 6,809,382-6,814,044, NCBI36）。有一个 2.1-kb 的片段与Dathe 等人报道的重复重叠（2009）。荧光素酶活性测定表明，2.1-kb 片段与骨肉瘤 U2OS 细胞转录活性降低 2.21 倍（p = 0.00011）和 HeLa 细胞转录活性降低 3.25 倍（p = 0.0018）相关，表明BMP2 表达的抑制作用。这些发现与Dathe 等人观察到的功能效应相反（2009），但苏等人（2011）得出的结论是，该发现总体上确定了 BMP2 基因 3 引物重复中的顺式调节序列。

▼ 分子遗传学
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BMPR1B 中的突变

在患有 BDA2 的德国家庭的受影响成员中，Lehmann 等人（2003）在 BMPR1B 基因（I200K; 603248.0001 ）中发现了 ile200 到 lys 突变，并且在另一个德国家族的受影响成员中，他们发现了 arg486 到 trp 突变（R486W; 603248.0002 ）。

在一个 26 个月大的男孩中，典型的 BDA2，Lehmann 等人（2006）在 BMPR1B 基因（ 603248.0004 ）中发现了 arg486 到 gln（R486Q）突变。他们在一名不相关的 34 岁德国女性中发现了相同的突变，该女性患有短指 C（BDC; 113100 ）/symphalangism-1（SYM1; 185800 ）样表型，其 GDF5 和 NOG 编码区的突变呈阴性（ 602991 ）基因。在IHH基因的可能的改性突变（600726），这会导致类型A1短指（112500），被排除在两者的患者。莱曼等人（2006）表明 2 名患者之间的表型变异是由于未知的修饰因子和/或随机效应，女性患者的表型重叠反映了配体（GDF5）、其受体（BMPR1B）之间 BMP/GDF 通路内的相互作用，和抑制剂（NOG）。

GDF5 中的突变

在具有 BDA2 表型的挪威家庭的受影响成员中，Seemann 等人（2005）未发现 BMPR1B 基因突变。通过筛选候选基因，他们确定了 GDF5 基因突变的杂合性（L441P；601146.0010）。

克亚尔等人（2006）研究了当时第 9 代丹麦裔挪威家庭的 37 名在世成员，其中 BDA2 最初由Mohr 和 Wriedt（1919）描述，其中包括 2 个人在他们还是儿童时接受过 Mohr 和 Wriedt 的检查。在 22 个家庭成员中鉴定了 GDF5 基因中 L441P 突变的杂合性，其中 3 个在临床上未受影响。在同样受影响的丹麦个体中也发现了这种突变。

Ploger 等人在来自 BDA2 6 代家族的 14 名受影响个体中，未发现 BMPR1B 基因突变（2008）确定了 GDF5 基因（R380Q; 601164.0021 ）中错义突变的杂合性，该突变在未受影响的家庭成员中未发现。