BRACHYDACTYLY，A1 型

A1 型短指是由染色体2q35上的印度刺猬基因（IHH；600726 ）中的杂合突变引起的。

▼ 说明
------
在短指类的分类中，Bell（1951）的分析证明非常有用。Bell的A型短指的缩短主要限于中指骨。在 A1 型中，所有手指的中指骨不完整或与末端指骨融合。拇指和大脚趾的近节指骨短。

短指 A1 型的遗传异质性

BDA1B（ 607004 ）已定位到 5 号染色体。 BDA1C（ 615072 ）是由染色体 20q11 上的 GDF5 基因（ 601146 ）突变引起的。BDA1D（616849）是通过在BMPR1B基因（突变引起603248染色体4q22）。

▼ 临床特点
------
Farabee（1903）认为，这种特征是人类中第一个被孟德尔主导术语解释的特征。Haws and McKusick（1963）跟进了 Farabee 的家人。受试者身材矮小。A1型短指存在于连续3代的女性中，她们也有拇指关节强直，X线检查不伴有关节僵硬，智力低下（Piussan et al., 1983）；见188201。僵硬的拇指也会出现在 CS Lewis 型的交感神经中（ 185650 ）。

Drinkwater（1908 年、1912 年、1914 年）对 BDA1 家族进行了一项综合研究，并得出结论，指骨短是由于骨骺缺失、骨干短和骨骺过早闭合（当存在时）所致。他指出，受影响的个体在成年后往往身材矮小。

▼ 测绘
------
Yang等人通过2个具有BDA1的中国大家族的2点连锁分析和单倍型分析（2000）将 BDA1 基因座对应到 2q35-q36。在 2 个家族中发现了限定区域内的不同单倍型，表明它们不相关。

遗传异质性

柯克帕特里克等人（2003）提出的证据表明 A1 型短指的第三个基因座：受影响的家庭没有显示与染色体 5p13 的连锁，并且在染色体 2 上没有 IHH 基因突变。

拉科姆等人（2010）报道了一个 3 代家庭，其中 5 个人患有骨软骨发育不良，包括短指 A1 型、短肱骨和其他骨骼异常。该表型以常染色体显性模式遗传。分子分析排除了 IHH 和 GDF5 中的突变（ 601146）基因。先证者是男性婴儿，肱骨短，桡骨弯曲，尺骨短，掌骨短而宽，第二至第五中指骨短而宽，跖骨短。他还有尺骨近端假关节、掌骨近端副骨化中心和股骨近端干骺端不规则。母亲有短臂，前臂呈放射状成角，手和脚短指，掌骨和跖骨短，手的第二指骨短。她有一个患病的兄弟，他有相同的骨骼表型，包括 BDA1、短肱骨、尺骨近端假关节样方面和婴儿期尺骨近端副骨化中心，以及三指骨拇指。最后，先证者的外祖母有相同的骨发育不良，短指、短第一掌骨和短中指骨（BDA1）、短肱骨和桡骨弯曲，尺骨近端发育不全。她的一个兄弟也受到了同样的影响。全部精神状态正常。其中两名受影响的人有听力损失，但尚不清楚这是否是一种孤立的特征。

▼ 分子遗传学
------
Mastrobattista 等人研究了 2 个有多个受影响成员的家庭（1995）排除了以下候选基因：HOXD（参见142980）、MSX1（142983）、MSX2（123101）、FGF1（131220）和 FGF2（134920）。Mastrobattista 等人报告的 1 个家庭的受影响成员（1995）由Kirkpatrick 等人发现（2003）在印度刺猬基因（ 600726.0007 ）中发生突变。这个家庭是墨西哥血统。

高等人（2001）在 3 个不相关的中国大家族的所有受影响成员中，在编码印度刺猬的氨基末端信号结构域（ 600726.0001 - 600726.0003 ）的区域中发现了 3 个杂合错义突变。在不同脊椎动物和无脊椎动物中保守的 3 个突变氨基酸被认为与 IHH 表面相邻。

麦克雷迪等人（2002）研究了 Drinkwater（ 1908 , 1914 ）报告的第一和第三短指科的后代，并表明虽然他们不知道相关，但他们在 IHH 基因（D100N; 600726.0004 ）内共享一个共同的突变。

Farabee（1903）报道的家族和Drinkwater（1908）报道的第一个亲属被认为是有血缘关系的，但Haws 和 McKusick（1963）无法建立家族之间的联系。麦克雷迪等人（2005）在Farabee（1903）描述的家族后代中鉴定了 IHH 基因的 D100N 突变。使用跨越 IHH 基因座的 16 个标记，他们确定了该家族与 Drinkwater（ 1908 , 1914 ）和McCready 等人研究的 2 个家族之间的共同单倍型（2002），建议一个共同的创始人。

在患有短指 A1 型的 5 代中国家庭的受影响成员中，Liu 等人（2006）鉴定了 IHH 基因中的杂合突变（ 600726.0008 ）。对受影响个体的放射学分析显示，拇指近端指骨未受影响，足部没有明显异常。

在一个 4 代中国短指家庭的受影响成员中，Zhu 等人（2007）鉴定了 IHH 基因的 D100N 突变的杂合性，并证明了与先前发表的 Farabee-Drinkwater 常见单倍型不同的单倍型（McCready 等，2005），表明该突变在该家族中孤立出现。患者家属的手宽大，全指短缩；X线检查显示缺损主要局限于中指骨和掌骨。

在患有轻度短指 A1 型的荷兰家庭的受影响成员中，Lodder 等人（2008）鉴定了 IHH 基因（ 600276.0009 ）中的杂合缺失，导致残基 glu95 的框内缺失，预计其位于对 IHH 和 PTCH1 之间的相互作用很重要的凹槽边缘（ 601309 ）。洛德等人（2008）指出，这是 IHH 基因中首次报道的缺失，但据报道该残基在其他患有该疾病的患者中受到影响（参见，例如，G95K；600726.0001）。

▼ 历史
------
朱莉娅·贝尔（1879-1979）在她 100 岁生日后的 3 个月内去世（讣告，1979 年）。