骨形态发生蛋白 7

骨形态发生蛋白-7 是转化生长因子-β（见 TGFB1, 190180）调节分子超家族的成员。见112265。

▼ 克隆与表达
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奥兹卡纳克等人（1990）纯化了一种新的牛成骨蛋白同系物，他们将其称为“成骨蛋白-1”（OP1）。作者使用肽序列来克隆 OP1 的人类基因组和 cDNA 克隆，后来命名为 BMP7。BMP7 cDNA 预测了一个包含分泌信号序列的 431 个氨基酸的多肽。

Celeste 等人使用牛 Bmp6（ 112266 ）筛选 U2-OS 细胞系 cDNA 文库，然后重新筛选引物延伸的 U2-OS 细胞系 cDNA 文库（1990）克隆了 BMP7。推导出的全长 431 个氨基酸蛋白质包含一个疏水性前导序列，后跟一个前蛋白区域和一个 C 端成熟域，具有 3 个潜在的 N-糖基化位点。序列比较表明 BMP2（ 112261 ）、BMP5（ 112265 ）、BMP6 和 BMP7 形成 BMP 亚家族。

马克等人（1995）研究了 BMP7 转录物在被 Holt-Oram 综合征（ 142900 ）突变破坏的各种解剖部位的分布。他们在 Holt-Oram 患者的所有结构中发现了 BMP7 表达，包括心脏、近端和远端前肢、锁骨和肩胛骨，以及其他未受影响的组织。

索鲁什等人（1996）通过在 3 天期间与大鼠胚胎的组织切片杂交，检查了 OP1 的发育和时间表达，包括原始条纹阶段到早期肢芽阶段。在 E11.5 天，在视泡的神经上皮中检测到 OP1 表达，并且仅限于推定的神经视网膜和发育中的晶状体基板。从 E12.5-E13.5，他们发现在神经视网膜、晶状体和发育中的角膜中表达。

▼ 测绘
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哈恩等人（1992）通过使用 cDNA 探针研究人-啮齿动物体细胞杂交系，将 BMP7 基因定位到人 20 号染色体。BMP2（ 112261 ）也对应到 20 号染色体。Marker等人（1995）通过种间回交作图将小鼠 Bmp7 分配到远端染色体 2。马克等人（1995）建议人类 BMP7 基因可能位于 20q13.1-q13.3，从小鼠中的 Bmp7 基因位于 Ada（ 608958 ）之间的事实推断，定位于 20q12-q13.11 和 Pck1（ 261680 ），本地化为 20q13.2-q13.31。

Gross（2015）基于 BMP7 序列（GenBank AK291186 ）与基因组序列（GRCh38）的比对将 BMP7 基因定位到染色体 20q13.31 。

▼ 基因功能
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贝克等人（2001）表明重组人 BMP5 和 BMP7 在培养的大鼠颈上神经元中孤立引发树突生长。它们的效果不是相加的。

You 和 Kruse（2002）研究了由 TGFB 家族成员激活素 A（ 147290 ）和 BMP7诱导的角膜肌成纤维细胞分化和信号转导。他们发现激活素 A 诱导 SMAD2（ 601366 ）的磷酸化，BMP7 诱导 SMAD1（ 601595 ），两者都被卵泡抑素（ 136470 ）抑制。用反义 SMAD2/SMAD3 转染（ 603109）阻止激活素诱导的 α-平滑肌肌节蛋白的表达和积累。作者得出结论，TGFB 蛋白在角膜中具有不同的功能。激活素 A 和 TGFB1，但不是 BMP7，是角质细胞分化的调节剂，可能在肌成纤维细胞转分化过程中发挥作用。SMAD2/SMAD3 信号转导似乎在肌肉特异性基因的调节中很重要。

程等人（2003）测量了 14 种人类 BMP 在小鼠多能干细胞系、小鼠间充质干细胞系和成熟的人类成骨细胞系中诱导成骨转化的能力。通过测量BMP 刺激后碱性磷酸酶（见171760）、骨钙素（112260）和基质矿化的诱导来确定成骨活性。除了 BMP3（ 112263 ）和 BMP12（ 604651 ）之外的所有 BMP都能够刺激成熟成骨细胞中的碱性磷酸酶活性。BMP7 能够在多能干细胞和间充质干细胞中诱导成骨细胞分化的所有标志物；然而，BMP7 是比 BMP2、BMP6 和 BMP9（GDF2; 605120 ）更弱的诱导剂。

在脊髓发育过程中，连合神经元向腹侧延伸其轴突，远离顶板。顶板是在体外定向连合轴突的可扩散驱虫剂的来源，这表明它可以调节体内连合轴突的轨迹。在啮齿动物顶板中表达的 3 个 BMP 中，Bmp7，而不是 Bmp6 或 Gdf7（ 604651 ），在体外模拟顶板的驱虫活性（Augsburger 等，1999）。使用来自缺乏 Bmp7、Bmp6 和 Gdf7 的小鼠的屋顶板组织，单独或成对组合，巴特勒和多德（2003）表明屋顶板细胞需要 Bmp7 和 Gdf7 来保证体内连合轴突生长的保真度。Bmp7 和 Gdf7 在体外异二聚化，Gdf7 增强了 Bmp7 的轴突定向活性。Butler 和 Dodd（2003）得出结论，GDF7/BMP7 异二聚体作为屋顶板衍生的驱虫剂，建立了连合轴突的初始腹侧轨迹。

在调节肾小球纤维化的系膜细胞中，BMP7 主要通过阻止 TGFB 依赖性基质降解的下调和纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI1 或 SERPINE1；173360）的上调来抑制 TGFB 诱导的纤维化。使用培养的鼠系膜细胞，Wang 和 Hirschberg（2004）发现重组人 BMP7 的应用减少了 Smad3 的核积累，并阻止了 Caga 报告基因（S100A8；123885）（Smad3 靶标）的Tgfb/Smad3 依赖性上调。Smad5（ 603110）是系膜细胞中首选的 BMP7 诱导的受体激活 SMAD。在小鼠系膜细胞中敲除 Smad5 会削弱 BMP7 干扰 Caga 报告基因的 Tgfb 依赖性激活或 Tgfb 诱导的 Pai1 积累和分泌的能力。Smad5 的敲低还降低了 BMP7 依赖性抑制性 Smad6 的上调（ 602931 ）。Wang 和 Hirschberg（2004）得出结论，BMP7 以需要 SMAD5 的方式对抗 TGFB 依赖性系膜纤维化，并且涉及激活 SMAD5 下游的抑制性 SMAD6 和减少核 SMAD3。

蔡斯伯格等（2007）表明心脏纤维化与源自内皮细胞的成纤维细胞的出现有关，这表明内皮-间质转化（EndMT）类似于胚胎心脏中房室垫形成过程中发生的事件。TGFB1 诱导内皮细胞经历 EndMT，而 BMP7 保留了内皮表型。在压力超负荷和慢性同种异体移植排斥的小鼠模型中，重组人 BMP7 的全身给药显着抑制 EndMT 和心脏纤维化的进展。蔡斯伯格等（2007）得出的结论是 EndMT 有助于心脏纤维化的进展，重组人 BMP7 可用于抑制 EndMT 并干预与纤维化相关的慢性心脏病的进展。

Adams 等人使用表达 Bmp7 启动子不同部分的转基因小鼠（2007）确定了内含子 1 中的一个调控岛，该岛控制发育中的虹膜、肾集合管和肢体间充质中报告基因的表达。这种调控元件在人类和陆生脊椎动物中高度保守，但在水生脊椎动物中不存在。该元件内的选择性缺失和定点诱变揭示了一个关键的 Foxd3（ 611539 ）结合位点，该位点对于 Bmp7 报告基因在肢体、中脑-后脑连接处和 Wolffian 导管中的表达至关重要。

曾等人（2008）证明，虽然 BMP 家族的一些成员支持白色脂肪细胞分化，但 BMP7 甚至在没有通常需要的激素诱导混合物的情况下也能单独促进棕色前脂肪细胞的分化。BMP7 激活棕色脂肪生成的完整程序，包括诱导棕色脂肪命运 PRDM16（ 605557 ）和 PGC1A的早期调节因子，增加棕色脂肪定义标记解偶联蛋白-1（UCP1; 113730 ）和脂肪生成转录因子 PPAR-γ 的表达（ 601487 ）和 CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBPs；见116897 ），以及通过 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK14；600289 ）诱导线粒体生物发生）和 PGC1 依赖性通路。此外，BMP7 触发间充质祖细胞向棕色脂肪细胞谱系的转化，将这些细胞植入裸鼠导致脂肪组织的发育，主要包含棕色脂肪细胞。Bmp7 敲除小鼠胚胎表现出明显缺乏棕色脂肪和几乎完全没有 UCP1。腺病毒介导的 BMP7 在小鼠中的表达导致棕色而非白色脂肪量显着增加，并导致能量消耗增加和体重增加减少。曾等人（2008）得出的结论是，他们的数据揭示了 BMP7 在促进体内和体外棕色脂肪细胞分化和产热方面的重要作用，并为治疗肥胖提供了一种潜在的新治疗方法。

通过数据库分析，Long 等人（2013）在小鼠 Bmp6、Bmp7 和 Bmpr1b（ 603248 ）的 3-prime UTR 中确定了 microRNA-22（MIR22；612077）的潜在结合位点。蛋白质印迹分析检测到转染 Mir22 的小鼠肾成纤维细胞中 Bmp6 和 Bmp7 的显着下调。报告基因检测和 Mir22 下拉实验证实 Bmp6、Bmp7 和 Bmpr1b 转录物是 Mir22 目标。此外，作者在小鼠 Mir22 启动子区域中发现了 3 个潜在的 BMP 响应元件。定量 RT-PCR 分析显示用 BMP6 处理人胚胎成纤维细胞后 MIR22 表达增加，表明存在负反馈循环。

▼ 生化特征
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晶体结构

格罗佩等人（2002）报道了与 BMP7 结合的拮抗剂 noggin（NOG; 602991 ）的晶体结构，这表明 noggin 通过阻断 I 型和 II 型受体结合表位的分子界面来抑制 BMP 信号传导。noggin 位点特异性变体的 BMP7 结合亲和力与鸡肢体发育中骨形成和细胞凋亡的改变相关，表明 noggin 通过将其配体隔离在非活性复合物中来发挥作用。noggin 的支架包含类似于 BMP 的胱氨酸（半胱氨酸的氧化形式）结拓扑结构。因此，Groppe 等人（2002）得出结论，配体和拮抗剂似乎是从一个共同的祖先基因进化而来的。

▼ 动物模型
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达德利等人（1995）发现 Bmp7-null 小鼠表现出仅限于肾脏和眼睛的严重缺陷。在妊娠中期及以后，Bmp7-null 胚胎很容易通过其严重的眼部缺陷识别，其中包括双侧无眼、单侧无眼伴单侧小眼和双侧小眼。没有其他头部结构受到影响。妊娠晚期突变体和活产突变体表现出严重的双侧肾发育不良，通常伴有大量输尿管积水。性腺和肾上腺不受影响。一部分 Bmp7 空突变体显示单侧后肢多指和 1 或第七对肋骨融合到胸骨失败。绝大多数 Bmp7-null 小鼠在生命的第一天死亡，可能是由于肾功能衰竭，并且没有一个存活超过 10 天。

耶拿等人（1997）发现小鼠 Bmp7 的失活会损害从头骨到尾巴的轴向骨骼的发育，导致基蝶骨和剑突软骨中的孔，以及骨骼的骨化延迟，此外还会导致眼部和肾脏缺陷。

富勒等人（2007）发现 Bmp4（ 112262 ）和 Bmp7 在成年大鼠脊髓中化学诱导的脱髓鞘病变部位迅速增加。Bmp 蛋白刺激成熟星形胶质细胞中的Smad（参见，例如，SMAD1；601595）活化，导致硫酸软骨素蛋白聚糖的表达增加和神经胶质瘢痕形成。

铃木等人（2008）表明 Dlx5（ 600028 ）、Dlx6（ 600030 ）、p63（TP63；603273 ）和 Bmp7，一个推定的 p63 靶基因，都在发育的小鼠尿道板中表达。p63、Bmp7 或 Dlx5 和 Dlx6 的靶向失活导致小鼠尿道形成异常。

Kazama 等人使用条件敲除小鼠（2008）发现肾小球足细胞中 Bmp7 表达的缺乏会损害发育中的近端小管的细胞增殖。