骨形态发生蛋白 1

骨形态发生蛋白-1/Tolloid 是金属蛋白酶家族的原型，与不同物种的胚胎模式有关。该家族的成员包含一个虾青素样蛋白酶结构域和不同数量的 CUB 蛋白质-蛋白质相互作用结构域和 EGF 基序（Bond 和 Beynon，1995 年）。

▼ 克隆与表达
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BMP1 基因座编码一种能够在体内诱导软骨形成的蛋白质（Wozney 等，1988）。尽管其他骨形态发生蛋白是 TGF-β（TGFB; 190180 ）超家族的成员，但 BMP1 编码一种与其他已知生长因子没有密切关系的新型蛋白质。

在哺乳动物中，单个 BMP1 基因显然不仅编码 BMP1 的可变剪接转录本，而且编码具有与果蝇背腹模式基因产物 Tolloid（Tld）相同的域结构的更大蛋白质（Takahara 等人，1994 年） .

凯斯勒等人（1996）表明，重组表达的 BMP1 和纯化的原胶原 C 蛋白酶（PCP），一种分泌型金属蛋白酶，需要钙并且软骨和骨形成需要，实际上是相同的。PCP 可裂解原胶原 I（ 120150 ）、II（ 120140 ）和 III（ 120180 ）的 C 端前肽，其活性因原胶原 C-内肽酶增强子蛋白（ 600270 ）而增加。Reddi（1996）讨论了 BMP1 与原胶原 C-蛋白酶相同的发现的重要性。

▼ 基因功能
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天野等人（2000）发现 BMP1在 G4 子域和 IIIa 域内的位点切割层粘连蛋白 5（LAMA3; 600805 ）链，并且 BMP1在域 III的第二个 EGF（ 131530 ）样重复中切割 LAMC2（ 150292 ）链. 免疫细胞化学分析显示 BMP1 定位于胚胎牛皮肤的基底上皮细胞层，支持 BMP1 参与体内和体外层粘连蛋白 5 加工的可能性。

斯科特等人（1999）比较了 4 种哺乳动物 BMP1/TLD 样蛋白酶的酶活性和表达域，并发现它们处理纤维状胶原前体和切割弦蛋白的能力存在差异（ 603475 ）。正如之前对 BMP1 和 TLD 所证明的那样，TLL1（ 606742 ）在生理相关位点专门处理前胶原 C 前肽，而 TLL2（ 606743 ）缺乏这种活性。BMP1 和 TLL1 在与前胶原 C 前肽切割位点相似的位点切割 chordin，并抵消 chordin 在非洲爪蟾胚胎上过度表达时的背侧化作用。蛋白酶 TLD 和 TLL2 不切割弦蛋白。斯科特等人（1999）表明 BMP1 是早期哺乳动物胚胎发生和出生前和出生后骨骼发生中的主要脊索蛋白拮抗剂。

除了表达在垂体和胎盘和功能中的生长和繁殖，催乳素（PRL; 176760），生长激素（GH; 139250），和胎盘催乳素（CSH1; 150200）在内皮细胞中表达，并具有血管生成作用。葛等人（2007）发现 BMP1 和 BMP1 样蛋白酶在体外和体内处理 PRL 和 GH，以产生大约 17-kD 的具有抗血管生成活性的 N 端片段。

杨等人（2010）报告说，小鼠的全前脑畸形（HPE；参见236100）可能是由于 Nodal（601265）信号传导和 Bmp 拮抗剂 chordin（CHRD；603475）或 Noggin（NOG；602991）的表达水平同时降低所致）。HPE 缺陷是促进前脑和颅面发育的组织产量减少的结果。Nodal 促进对这些组织发育很重要的前原条基因的表达，而 Bmp 抑制它们的表达。这些信号通路的药理学和转基因操作表明 Bmp 和 Nodal 通路在细胞内信号转导之前相互拮抗。体外实验表明，分泌的 Bmp2（ 112261 ）和 Nodal 可以形成细胞外复合物，可能干扰受体激活。杨等人（2010）得出的结论是，前脑和内侧颅面元素的模式需要在原始条纹发育过程中 BMP 和 NODAL 信号之间保持良好的平衡。

张等人（2019）发现 BMP1 的高表达促进了人骨髓间充质干细胞（BMSC）的成骨分化。在 BMSC 中，BMP1 表达受到 MIR29B-3p 的负调控（参见610783）。长链非编码 RNA（lncRNA） NEAT1（ 612769 ）通过与 MIR29B-3p 结合来上调 BMP1 的表达。

▼ 基因结构
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高原等人（1995）描述了 46-kb、22-外显子人 BMP1/TLD 基因的组织。鉴定了对应于每个可变剪接转录物的外显子，并且与果蝇 Tld 基因的比较揭示了内含子仅在 3 个位置的对齐。主要的 BMP1/TLD 转录起始位点仅在 SFTP2 表面活性剂基因（ 178620 ）的聚腺苷酸化位点下游 706 bp 处发现，并且在 BMP1/TLD 第一个内含子中发现了先前报道的高度多态性 CA 重复序列。这两个发现将 BMP1/TLD 基因置于遗传图谱上的标记 D8S298 和 D8S5 之间。

▼ 测绘
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塞西等人（1990）将鼠 Bmp1 定位到小鼠 14 号染色体上靠近酯酶 10 的区域和人 RB1 基因的鼠同源物（ 614041 ）；因此，认为 Bmp1 的人类同源物可能位于 13q14。然而，在体细胞杂交系分析中使用 cDNA 探针，Tabas 等人（1991）证明 BMP1 基因定位到第 8 号染色体。通过原位杂交，Yoshiura 等人（1993）将 BMP1 基因定位到 8p21。

▼ 分子遗传学
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Martinez-Glez 等人通过在一个近亲埃及家族中进行全基因组纯合性作图，其中 2 个同胞患有严重的常染色体隐性成骨不全症（OI13; 614856 ）（2012）在 8p 上鉴定了一个含有 BMP1 基因的纯合区域。通过在先证者中对该基因进行直接测序，他们确定了错义突变的纯合性（F249L；112264.0001）。在先证者受影响的兄弟的纯合状态和他们的父母和未受影响的同胞的杂合状态中发现了相同的突变。

在来自土耳其的一个近亲家庭的 2 个受影响的同胞中，患有高骨密度形式的成骨不全症，Asharani 等人（2012）确定了 BMP1 基因中错义突变（G12R; 112264.0002 ）的纯合性。该突变是通过组合全外显子组测序和过滤已识别变体的纯合片段来识别的。

在一名患有成骨不全和骨密度正常的 3 岁巴基斯坦男孩中，Valencia 等人（2014）确定了 BMP1 基因中 G12R 错义突变的纯合性。免疫荧光和电子显微镜显示 G12R 和 F249L 突变成纤维细胞的细胞外基质中 I 型胶原纤维的组装受损。

Fahiminiya 等人在 4 名来自法裔加拿大人的骨脆性和基质过度矿化的无关患者中（2015）在 BMP1 基因的 3-prime 非翻译区（ 112264.0003 ）中发现了一个点突变。其中三名患者是该变异的纯合子，这会影响 BMP1 短同种型的多聚腺苷酸化信号，而第四名患者是该突变和剪接突变（ 112264.0004 ）的复合杂合子。

在 1.75 岁的韩国女孩中，成骨不全，Cho 等人（2015）确定了 BMP1 中错义突变（M270V; 112264.0005 ）和剪接突变（ 112264.0006 ）的复合杂合性。由于 bmp1a 斑马鱼突变体中存在缺陷的胶原蛋白棒形成，这两种变体都无法挽救幼虫鳍起皱。

▼ 动物模型
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阿沙拉尼等人（2012）描述了在 bmp1a 中包含病变的斑马鱼骨突变体，证明了 BMP1 在不同物种的成骨中功能的保守性。该突变体的遗传、生化和组织学分析以及与第二个类似基因座的比较表明，Bmp1a 是骨中成骨细胞成熟下游成熟胶原生成的关键。

▼ 等位基因变体（ 6 精选示例）：
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.0001 成骨不全，XIII 型
BMP1、PHE249LEU
Martinez-Glez 等人对2 名患有严重成骨不全症和大脐疝的近亲家庭的埃及儿童（OI13; 614856 ）进行了研究（2012）鉴定了 BMP1 基因外显子 6 中的纯合 747C-G 颠换，导致 phe249 至 leu（F249L）取代。家族内突变的分离分析表明，未受影响的兄弟姐妹和父母携带杂合状态的突变。在来自种族匹配对照的 100 条染色体或来自欧洲对照的 884 条染色体中未发现该突变。培养的成纤维细胞上清液中的 I 型前胶原分析表明，患者来源细胞中的 I 型前胶原 C 端前肽（PICP）加工异常，这与导致 BMP1 功能降低的 F249L 突变一致。通过在 NIH3T3 成纤维细胞和人类原代成纤维细胞中过度表达野生型和突变型 BMP1 更长的同种型（哺乳动物 Tolloid 蛋白；mTLD）进一步证实了这一点。

通过Martinez-Glez 等人最初报道的 1 名受影响埃及儿童的培养成纤维细胞的免疫荧光和电子显微镜检查（2012），瓦伦西亚等（2014）证明细胞外基质中 I 型胶原纤维的组装受损。

.0002 成骨不全，XIII 型
BMP1, GLY12ARG
在来自土耳其的近亲家庭的 2 名儿童中，骨密度增加和多发性骨折复发（OI13; 614856 ），Asharani 等人（2012）在 BMP1 基因的外显子 1 中发现了一个纯合的 34G-C 颠换，导致信号肽内的 gly12-to-arg（G12R）取代；该信号肽对于蛋白质定位于内质网、正确的翻译后糖基化和分泌至关重要。阿沙拉尼等人（2012）在体外试验中证实，该突变导致蛋白质翻译后 N-糖基化严重降低并损害蛋白质分泌。他们还表明，该突变导致分泌减少和随后底物弦蛋白和胶原蛋白 I 的加工减少。

在一名患有成骨不全和骨密度正常的 3 岁巴基斯坦男孩中，Valencia 等人（2014）确定了 BMP1 基因中 G12R 取代（34G-C，NM_001199.3）的纯合性。患者真皮成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照成纤维细胞相比，BMP1 的 2 种选择性剪接产物的蛋白质水平降低，PICP 的切割异常。此外，免疫荧光和电子显微镜显示培养的患者成纤维细胞的细胞外基质中 I 型胶原纤维的组装受损。

.0003 成骨不全，XIII 型
BMP1, +241T-C, 3-PRIME UTR
在 3 名法裔加拿大血统的无关患者中，患有骨脆性和基质过度矿化（OI13; 614856 ），其中 2 名最初由Munns 等人报道（2004） , Fahiminiya 等（2015）在 BMP1 基因的外显子 16a 的 3-prime 非翻译区（UTR）中确定了 c.*241T-C 转换（c.*241T-C，NM_001199.3）的纯合性，在高度保守的核苷酸内BMP1 短同种型（指定为 BMP1-1）的聚腺苷酸化位点。第四名法裔加拿大患者是复合杂合的 c.*241T-C 和外显子 15 中的 c.2107G-C 颠换（ 112264.0004）。患者成纤维细胞中的转录特异性 PCR 证明了后一种突变的剪接缺陷，导致外显子 15 跳过，导致预计会导致过早终止密码子（Val643LysfsTer99）的移码。这些突变与每个家族的疾病分开，在 dbSNP、1000 Genomes Project 或 NHLBI/NHGRI Exome Sequencing Project 数据库中均未发现。尽管通过 RT-PCR 在患者成纤维细胞中检测到 BMP1-1 mRNA，但在纯合子中通过蛋白质印迹检测不到 BMP1-1。在杂合患者中仅可见一条微弱的条带，而较长 mTLD 同种型（指定为 BMP1-3）的转录物在患者成纤维细胞中比对照更丰富，并且通过蛋白质印迹检测到明显正常水平。

.0004 成骨不全，XIII 型
BMP1, 2107G-C
用于讨论 BMP1 基因外显子 15 中的 c.2107G-C 颠换（c.2107G-C，NM_001199.3），该基因在骨脆性和基质过度矿化（OI13；614856）患者的复合杂合状态下被发现法希米尼亚等（2015），见112264.0003。

.0005 成骨不全，XIII 型
BMP1, MET270VAL
在一名 1.75 岁的韩国女孩中，患有成骨不全-13（OI13; 614856 ），Cho 等人（2015 年）确定了 BMP1 基因中 c.808A-G 转变（c.808A-G，NM_006129.4）的复合杂合性，导致在催化作用中高度保守的残基处发生了met270-to-val（M270V）取代。域，以及 BMP1 外显子 10 最后一个核苷酸的 c.1297G-T 颠换（ 112264.0006）。c.1297G-T 突变的 RT-PCR 分析表明患者成纤维细胞中外显子 10 的跳跃，预计会导致 39 个氨基酸的框内缺失。患者未受影响的父母各有 1 个突变的杂合子，在 900 条对照染色体、459 个内部外显子组或 ESP6500、dbSNP（构建 137）或人类遗传变异浏览器数据库中均未发现这些突变。由于 bmp1a 斑马鱼突变体中存在缺陷的胶原蛋白棒形成，这两种变体都无法挽救幼虫鳍起皱。

.0006 成骨不全，XIII 型
BMP1、GT、NT1297
用于讨论 BMP1 基因外显子 10 中的 c.1297G-T 颠换（c.1297G-T，NM_006129.4），该基因在成骨不全症患者 13（OI13；614856）的复合杂合状态下被发现，作者为Cho等（2015），见112264.0005。