骨形态发生蛋白 4

BMP4 是一种重要的调节分子，在中胚层诱导、牙齿发育、肢体形成、骨诱导和骨折修复的整个发育过程中发挥作用。BMP4 是 BMP 家族和转化生长因子 β-1（TGFB1; 190180 ）超家族的成员，分泌信号分子在胚胎发育中发挥重要作用（Bakrania 等人的总结，2008 年）。

▼ 克隆与表达
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巴克拉尼亚等人（2008）指出 BMP4 蛋白长 408 个氨基酸，由 TGFB1 前肽结构域和形成活性二聚体的 TGFB 结构域组成。

▼ 基因结构
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人类 BMP4 基因的转录单位由 5 个外显子编码，长度约为 7 kb（ van den Wijngaard et al., 1996 ）。人类 BMP4 基因具有至少 2 个功能性启动子，它们以细胞类型特异性方式使用。

肖尔等人（1998）确定可以使用替代的第一个外显子，并且前 2 个外显子是未翻译的。启动子区域富含 GC，不包含明显的 TATA 或 CAAT 共有序列。正和负转录调控元件都包含在 5-prim 侧翼区域内。

巴克拉尼亚等（2008）指出 BMP4 基因包含 4 个外显子。前 2 个外显子是非编码的。

▼ 测绘
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迪金森等人（1990）证明，在小鼠中，Bmp2b1 基因位于 14 号染色体上，并对应到与“哈巴狗鼻子”（pn）相同的区域。该疾病的突变可能存在于 Bmp2b1 基因中。从同线性的同源性论证，Dickinson 等人（1990）提出人类 BMP2B1 基因可能位于 14 号染色体上。此外，他们认为鼠 BMP2B2 基因的人类同源物存在于 X 染色体上，就像在小鼠中一样。然而，没有直接证据表明人类存在第二个 BMP2B 基因（McAlpine，1992）。

通过对人类/啮齿动物体细胞杂交体的分析，Tabas 等人（1993）将 BMP4 基因分配给人类 14 号染色体。使用荧光原位杂交，van den Wijngaard 等人（1995）将 BMP4 基因定位到 14q22-q23。通过 FISH，Shore 等人（1998）将 BMP4 基因定位到染色体 14q21，该区域比以前报道的更多着丝粒。

Gross（2014）基于 BMP4 序列（GenBank BC020546 ）与基因组序列（GRCh37）的比对将 BMP4 基因定位到染色体 14q22.2 。

▼ 基因功能
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沙弗里茨等人（1996）发现 BMP4 在来自 32 名 FOP 患者中的 26 名（ 135100 ）的淋巴母细胞系中过度表达，但仅来自 12 名正常受试者中的 1 名（P 小于 0.001）。此外，在一名患有 FOP 的男性及其 3 个受累儿童的淋巴母细胞系中检测到 BMP4 及其 mRNA，但未在儿童未患病的母亲身上检测到。在遗传 FOP 的罕见家族中，14 号染色体上 BMP4 基因座的 DNA 标记的共分离将加强 BMP4 的候选资格，并且 BMP4 基因突变的证明，特别是启动子序列中的突变，将是证实性的。

在一系列小鼠表达研究中，Tucker 等人（1998）证明 BMP4 激活 Msx1（ 142983 ）的表达，导致门牙发育。BMP4抑制BARX1（表达603260），其标记推定磨牙和限制表达到近端，根据推定的摩尔间质在胚胎第10天成纤维细胞生长因子8（FGF8; 600483）刺激表达BARX1。当早期发育中的 BMP4 信号传导受到外源性头蛋白（NOG; 602991 ）蛋白的抑制时，异位 Barx1 表达导致牙齿特性从切牙转变为磨牙。

Dlx1（ 600029 ）和 Dlx2（ 126255 ）参与鼠类牙列的形成，因为这些转录因子的缺失会导致上臼齿的早期发育失败。托马斯等人（2000）发现 Bmp4 在远端口腔上皮中与 Dlx2 共表达，并且它通过平面信号传导调节 Dlx2 表达。他们提供的证据表明，Bmp4 和 Fgf8 合作并调节发育中小鼠上皮和第一鳃弓间充质中 Dlx2 的严格表达。

杜利等人（2000）在人类卵巢膜样肿瘤（HOTT）细胞培养模型中研究了 BMP4 对雄激素产生的影响。BMP4 使福斯高林刺激的雄烯二酮和 17-α-羟基孕酮（17OHP）的 HOTT 细胞分泌减少 50%，但黄体酮产量比单独使用福斯高林治疗时增加了 3 倍。BMP4 显着抑制毛喉素对 CYP17（ 609300 ）表达的刺激，但对 3-β-HSD（参见109715）、CYP11A1（ 118485 ）或 STAR（ 600617 ）蛋白水平几乎没有影响。作者确定mRNA在HOTT细胞模型中存在3个BMP受体：BMPR1A（601299），BMPR1B（603248），BMPR2和（600799）。作者得出结论，BMP4 抑制 CYP17 的 HOTT 细胞表达，导致类固醇生成途径的改变，导致雄烯二酮积累减少和孕酮生成增加。他们还指出，BMP4 的作用似乎与激活素（见147290）引起的作用相似，激活素是转化生长因子-β（TGFB；见190180）蛋白质超家族的另一个成员。

在鸡胚胎中，左右不对称的第一个迹象是在 Hensen 结中检测到的，主要是通过左侧的 Sonic Hedgehog（SHH; 600725 ）表达。几个小时的间隔后，Shh 诱导左旁轴中胚层中的极化基因活动。Monsoro-Burq 和 Le Douarin（2001）表明在此期间，Bmp4 信号是必要且足以维持节点内 Shh 不对称性的。Shh 和 Bmp4 蛋白对彼此的转录负向调节，导致节点两侧的这 2 种基因模式之间存在严格的互补性。在这个阶段出现在中线的 Noggin 限制了 Bmp4 的遗传。此外，Bmp4 位于激活素信号的下游并控制 Fgf8。因此，作者得出结论，早期 Bmp4 信号在 Hensen 节点中协调左右通路。

陈等人（2002）使用腺病毒载体转导小鼠成肌细胞，研究了 BMP4 基因转移和骨诱导。转导的成肌细胞表达的 BMP4 位于细胞质中，这些细胞利用的分化途径从生肌途径转化为成骨途径。将携带 BMP4 的腺病毒载体注射到雄性无胸腺裸鼠的后肢肌肉中，导致新骨形成，最早在注射后 3 周即可在 X 射线胶片上看到。骨组织的组织学染色显示典型的重塑骨结构。

程等人（2003）测量了 14 种人类 BMP 在小鼠多能干细胞系、小鼠间充质干细胞系和成熟的人类成骨细胞系中诱导成骨转化的能力。通过测量BMP 刺激后碱性磷酸酶（见171760）、骨钙素（112260）和基质矿化的诱导来确定成骨活性。除了 BMP3（ 112263 ）和 BMP12（ 604651 ）之外的所有 BMP都能够刺激成熟成骨细胞中的碱性磷酸酶活性。BMP4 能够在多能干细胞和间充质干细胞中诱导成骨细胞分化的所有标志物；然而，BMP4 是比 BMP2（ 112261 ）、BMP6（ 112266 ）更弱的诱导剂）和 BMP9（GDF2; 605120 ）。

Paez-Pereda 等（2003）指出，毫无疑问，雌激素和生长因子参与了垂体泌乳细胞增殖的控制，并且体外和临床证据已经证明了雌激素在催乳素瘤中的致瘤作用。因此，在怀孕期间泌乳细胞的数量会增加。催乳素瘤在女性中更常见，并且在怀孕或雌激素治疗期间会增大，并且至少在人类催乳素瘤中，雌激素受体的表达与大小呈正相关。Paez-Pereda 等（2003）报道了一种以前未描述的催乳素瘤生长机制，涉及 BMP4、SMAD4（ 600993 ）和雌激素。

通过原位杂交，朱等人（2004）发现 Bmp4 和 Nkx2.1（ 600635 ）在胚胎小鼠肺中的重叠表达。他们提供了证据表明 Nkx2.1 通过 2 个 Bmp4 启动子中的每一个中的 2 个 Nkx2.1 元件激活 Bmp4 转录。

哈拉米斯等人（2004）使用小鼠模型证明 BMP4 表达仅发生在肠道的绒毛内间充质中。绒毛上皮细胞响应 BMP 信号。通过转基因表达 noggin 抑制 BMP 信号导致形成许多垂直于隐窝-绒毛轴的异位隐窝单位。这些变化反映了癌症易感综合征幼年性息肉病（ 174900 ）患者的肠道组织病理学，包括上皮内瘤变的频繁发生。已知许多幼年性息肉病病例在 BMP 通路基因中存在突变。哈拉米斯等人（2004）得出的结论是，他们的数据表明肠道 BMP 信号抑制了新的隐窝形成和息肉生长。

通过在诱导分化之前的特定时间窗口内将增殖细胞暴露于 BMP4，可以诱导小鼠 C3H10T1/2 干细胞系分化为脂肪细胞（ Tang et al., 2004 ）。鲍尔斯等人（2006）鉴定了这些细胞的亚克隆，即 A33 细胞系，它被定型为脂肪细胞谱系。A33 细胞在增殖阶段的关键时间点表达和分泌 Bmp4。通过在关键时间添加 noggin 来抑制 Bmp4 活性阻止了 A33 细胞分化为脂肪细胞的能力。

皮奇里洛等人（2006）报道骨形态发生蛋白，其中 BMP4 引起最强的影响，触发人类胶质母细胞瘤的茎样肿瘤起始前体的显着减少。瞬时体外暴露于 BMP4 消除了移植的胶质母细胞瘤细胞建立脑内胶质母细胞瘤的能力。最重要的是，BMP4 的体内递送有效地阻止了脑内移植人胶质母细胞瘤细胞后 100% 小鼠发生的肿瘤生长和相关死亡率。皮奇里洛等人（2006）证明 BMPs 激活它们的同源受体 BMPRs 并触发从人胶质母细胞瘤分离的细胞中的 SMAD 信号级联反应。随后是增殖减少和神经分化标志物的表达增加，对细胞活力没有影响。CD133（ 604365）大小的克隆能力随之降低）-阳性群体，并且在胶质母细胞瘤细胞的生长动力学中表明 BMP4 减少了胶质母细胞瘤的肿瘤起始细胞库。这些发现表明，BMP-BMPR 信号系统——控制正常脑干细胞的活性——也可能作为胶质母细胞瘤的肿瘤起始干细胞样细胞的关键抑制调节剂，结果还发现 BMP4 是一种新型的，非细胞毒性治疗效应物，可用于预防人类胶质母细胞瘤的生长和复发。

Wordinger 等人（2007）研究了改变的 BMP 信号对原发性开角型青光眼（POAG；见137760 ）眼内压（IOP ）的影响。他们发现，合成和分泌BMP4以及表达的BMP受体的人小梁网（TM）亚型BMPR1（见BMPR1A; 601299）和BMPR2（600799）。TM 细胞通过磷酸化 SMAD 信号蛋白对外源性 BMP4 做出反应。用 TGFB2 处理的培养的人类 TM 细胞显着增加了纤连蛋白（FN；135600）水平，并且 BMP4 阻止了这种 FN 诱导。BMP 拮抗剂 Gremlin（GREM1; 603054）的 mRNA 和蛋白质水平显着升高）在青光眼 TM 细胞中。此外，Gremlin 存在于人类房水中。Gremlin 阻断了 BMP4 对 FN 的 TGFB2 诱导的负面影响。将重组 Gremlin 添加到离体灌注培养的人眼眼前节的培养基中会导致眼压升高的青光眼表型。Wordinger 等人（2007）得出的结论是，这些结果与以下假设一致，即在 POAG 中，TM 细胞提高 Gremlin 的表达抑制了 TGFB2 的 BMP4 拮抗作用，并导致细胞外基质沉积增加和眼压升高。

Cejalvo 等人使用 RT-PCR、免疫荧光和流式细胞术分析（2007）证明人类胸腺和皮质上皮细胞产生 BMP2 和 BMP4，并且胸腺细胞和胸腺上皮都表达了对这些蛋白质作出反应的分子机制。受体 BMPR1A 和 BMPR2 主要由皮质胸腺细胞表达，而 BMPR1B 在大多数胸腺细胞中表达。BMP4 处理接种了 CD34（ 142230 ）阳性人类胸腺祖细胞的嵌合人-小鼠胎儿胸腺器官培养物导致细胞恢复减少和 CD4（ 186940 ）/CD8（参见186910 ）双阴性到双阳性阶段的分化抑制. 塞哈尔沃等人（2007）得出结论，BMP2 和 BMP4 在人类 T 细胞分化中起作用。

毛囊在生长期（生长）、退行期（退化）和休止期（静止）阶段循环，然后重新进入生长期。普利库斯等人（2008）证明真皮中 BMP2 和 BMP4 的意外周期性表达调节毛囊再生过程。该 BMP 循环与 WNT/β 连环蛋白循环不同相（参见116806），因此将传统的休止期分为新的功能阶段：一个是难治的，另一个有能力进行毛发再生，分别以高 BMP 信号和低 BMP 信号为特征。noggin 的过度表达（ 602991），一种 BMP 拮抗剂，在小鼠皮肤中导致明显缩短的不应期和再生波的更快遗传。将该突变体的皮肤移植到野生型宿主上表明，毛囊、供体和宿主可以相互影响它们的循环行为，其结果取决于真皮中 BMP 活性的平衡。BMP4 蛋白的施用导致感受态区域变得难治。已经提出一种称为“chalone”的物质的存在来解释休止期折射现象，它可以抑制生长期发育。普利库斯等人（2008）建议 BMPs 可能是经典实验假设的长期寻找的 chalone。普利库斯等人（2008）得出的结论是，综合起来，本研究中提出的结果提供了器官间宏观环境对局部器官干细胞稳态的分级调节的一个例子。Bmp2 在皮下脂肪细胞中的表达表明 2 个体温调节器官之间的生理整合。

Bakrania 等人在人类胚胎中使用原位杂交（2008）作者证明了 BMP4 在视囊泡、发育中的晶状体、间脑底的表达，与垂体发育中的作用一致，并且在肢芽形成并开始分化的阶段在指间间充质和关节原基中表达入手指。因为 BMP4 与动物中的刺猬信号基因相互作用，Bakrania 等人（2008）评估了胚胎中的基因表达，并证明了 BMP4 和刺猬信号基因的同时和空间表达。

王等人（2008）证明了人类全长三螺旋 IV 型胶原蛋白（见120130）和 BMP4 之间的结合。根据在果蝇中的实验，Wang 等人（2008）预测 IV 型胶原蛋白中的保守序列作为 BMP 结合模块起作用，并且 IV 型胶原蛋白在脊椎动物发育过程中影响 BMP 信号传导。

肢体发育受声波刺猬（SHH; 600725 ）和成纤维细胞生长因子（FGF）信号之间的上皮-间充质反馈回路调节，涉及骨形态发生蛋白拮抗剂 Grem1。Benazet 等人通过将小鼠分子遗传学与数学建模相结合（2009）表明 BMP4 首先启动，然后 SHH 通过 Grem1 的差异转录调节遗传上皮间充质反馈信号，以控制指趾规范。这种转换是通过将快速 BMP4/GREM1 模块连接到较慢的 SHH/GREM1/FGF 上皮间充质反馈回路而发生的。这种自我调节信号网络导致远端肢体发育的稳健调节，能够通过 3 个信号通路之间的互连来补偿变化。

Wandzioch 和 Zaret（2009）研究了 BMP4、转化生长因子-β（TGF-β; 190180 ）和成纤维细胞生长因子信号通路如何汇聚到最早在小鼠胚胎中引发胰腺和肝脏诱导的基因上。这些基因包括ALB1（103600），PROX1（601546），HNF6（604164），HNF1B（189907）和PDX1（600733）。发现感应网络是动态的；它在几小时内发生了变化。不同的信号并行作用以诱导不同的早期基因，并且信号的 2 个排列诱导肝祖结构域，这揭示了细胞编程的灵活性。此外，胰腺和肝脏祖细胞的规范受到 TGF-β 途径的限制。

Shox2（ 602504 ）对于窦房瓣的形成和心脏起搏系统的发展至关重要。普斯卡里克等人（2010）分析了 Shox2 的假定目标，并将 Bmp4 确定为直接目标。Shox2 直接与 Bmp4 启动子相互作用并激活转录。Shox2 在非洲爪蟾胚胎中的异位表达刺激了 Bmp4 的转录，并且心肌细胞中 Shox2 的沉默导致 Bmp4 的表达减少。使用 Tbx5（ 601620 ） del/+ 小鼠、Holt-Oram 综合征模型（ 142900 ）和 Shox2 -/- 小鼠，Puskaric 等人（2010）表明 T框转录因子 Tbx5 是流入道中 Shox2 表达的调节剂，并且 Bmp4 在胚胎心脏的这个隔室中受 Shox2 调节。此外，Tbx5 与 Nkx2-5（ 600584 ）协同作用以调节 Shox2 和 Bmp4 的表达。普斯卡里克等人（2010）得出的结论是，他们的工作在发育中心脏起搏器区域中的 Tbx5、Shox2 和 Bmp4 之间建立了功能联系。

▼ 分子遗传学
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巴克拉尼亚等（2008）将 BMP4 视为眼部畸形和手指异常（MCOPS6; 607932 ）的候选基因，并通过染色体分析筛选了 215 名眼部缺陷（主要是小眼症）个体的细胞遗传学缺陷，通过多重连接依赖探针扩增（MLPA）进行基因缺失），以及通过直接测序检测 BMP4 基因的突变。他们确定了 2 名患有与无眼症-小眼症相关的 14q22-q23 缺失的人，1 人与相关的垂体异常有关。BMP4 基因的序列分析确定了 2 个突变：移码突变（ 112262.0001 ）在一个患有无眼小眼症、视网膜营养不良、近视、多指和/或并指畸形和脑异常的家族中，以及一个错义突变（ 112262.0002））患有无眼症-小眼症和脑部异常的个体。BMP4 在发育中的人类视泡、视网膜和晶状体、垂体区域和手指中表达的发现强烈支持 BMP4 作为无眼症-具有垂体异常和指趾异常的小眼症的致病基因。巴克拉尼亚等（2008）还发现4例，其中一些有视网膜营养不良，与在两个BMP4“低渗透剂”突变和hedgehog信号的基因，即，声波刺猬（SHH; 600725）或修补（PTCH1; 601309）。巴克拉尼亚等（2008）得出结论，BMP4 是无眼症-小眼症和/或视网膜营养不良和脑异常的主要基因，可能是近视和多指/并指症的候选基因。BMP4 的低渗透变体和刺猬信号伙伴的发现表明人类的 2 条途径之间存在相互作用。

铃木等人（2009年）在BMP4基因鉴定的突变（见，例如，112262.0003 - 112262.0005和112262.0007）患者的唇裂和腭裂（OFC11; 600625）。也携带突变的父母在超声检查中在口轮匝肌中有细微的缺陷。总体而言，在 30 名缩微裂隙患者中的 1 名、87 名口轮匝肌上皮下缺陷患者中的 2 名和 968 名明显唇腭裂（CL/P）患者中的 5 名中发现了 BMP4 突变。这些结果表明，口轮匝肌中的缩微和上皮下缺陷是 CL/P 谱的一部分，在对有唇裂的家庭进行临床评估时应予以考虑。

雷斯等人（2011）分析了 133 名各种眼部疾病患者的 BMP4 编码区，其中 60 名患有临床无眼/小眼（34 名综合征），38 名患有眼前节异常（包括 3 名患有 SHORT 综合征的患者，269880），16 名患有白内障，4 名患有缺损，高度近视 5 例，其他疾病 10 例。在 1 名患有 SHORT 综合征的患者中，他们发现了一个包含 BMP4 和 13 个其他基因的杂合 2.263-Mb 缺失。在 3 名患有综合征性小眼症的先证者中，他们确定了仅涉及 BMP4 基因（ 112262.0006 ）、无义突变（R198X; 112262.0007 ）和移码突变（ 1120862.），分别; 具有移码突变的先证者的受影响姐妹同时携带移码和错义突变（H121R；112262.0009）。

▼ 动物模型
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Connor（1996）推测 Bmp4 选择性过度表达的转基因小鼠可以作为进展性纤维发育不良（FOP; 135100 ）的动物模型，并且可以评估直接影响 BMP4 表达的潜在疗法或其两种类型的细胞 -表面受体。这些知识不仅可以为 FOP 的治疗提供合理的基础，而且还可能为控制局部异位骨发育提供措施，这种情况发生在 10% 至 20% 的接受手术髋关节置换术的患者中。根据康纳（1996），似乎存在软组织继发性异位骨化现象的个体倾向。在髋关节置换术后发生局部异位骨形成的 10% 至 20% 的患者中，如果尝试手术切除该骨或更换对侧髋关节，则异位骨几乎总是会复发或发生。

Furuta 和 Hogan（1998）表明 Bmp4 在小鼠视泡中强烈表达而在周围间充质和表面外胚层中表达较弱，在晶状体诱导中起着至关重要的作用。在 Bmp4 空小鼠胚胎中，晶状体诱导不存在，但可以通过外源性 BMP4 蛋白应用于外植体培养物中的视泡来挽救。在 Bmp4 缺失的胚胎中，Msx2（ 123101 ）表达不存在，并且表达突变的眼外植体被携带 BMP4 的珠子拯救，表明 BMP4 的功能是调节视泡中的特定基因表达。在无Bmp4 的眼睛中未检测到Pax6（ 607108 ）的变化。

使用亚形 Bmp4 等位基因和条件基因失活，Jiao 等人（2003）规避了 Bmp4 无效小鼠胚胎的早期致死率，并在发育中的心肌细胞中专门操纵了 Bmp4 的表达。他们发现 Bmp4 对于缓冲垫的形成是可有可无的，但在缓冲垫形成后，它是适当的房室分隔所必需的。分隔缺陷导致房室管缺陷（AVCD; 600309 ），概括了患者诊断出的AVCD范围。

坎等人（2004）在神经元特异性烯醇化酶启动子（ENO2; 131360 ）的控制下生成了过表达 BMP4 的小鼠，并观察了渐进式出生后异位软骨内骨化的发展，这是一种与人类 FOP 的解剖、空间和时间特征相匹配的表型。该表型在也过表达 BMP4 抑制剂 noggin 的双转基因小鼠中完全恢复，证实了 BMP4 在疾病发病机制中的作用。

刘等人（2005）证明，在面部原基中 Bmpr1a 基因条件失活的小鼠发展出完全渗透的双侧唇裂/腭裂（ 119530）与停止的牙齿形成。Bmpr1a 突变体胚胎的次级腭裂与上颌突间充质细胞增殖减少和前后图案缺陷有关。相比之下，突变小鼠在鼻内侧突的融合唇区显示出升高的细胞凋亡。Bmp4 基因的条件失活导致内侧鼻突延迟融合以形成唇部，从而在受孕后 12 天在所有小鼠胚胎中导致分离的唇裂。然而，在受孕后 14.5 天，仅 22% 的小鼠胚胎中出现唇裂，这表明唇裂在子宫内自发修复（参见600625）。研究结果涉及在唇融合中起作用的 BMP4-BMPR1A 遗传通路，并揭示 BMP 信号在唇和腭融合中具有不同的作用。

富勒等人（2007）发现 Bmp4 和 Bmp7（ 112267 ）在成年大鼠脊髓中化学诱导的脱髓鞘病变部位迅速增加。Bmp 蛋白刺激成熟星形胶质细胞中的Smad（参见，例如，SMAD1；601595）活化，导致硫酸软骨素蛋白聚糖的表达增加和神经胶质瘢痕形成。

戈德曼等人（2009）使用 Bmp4 亚型小鼠研究造血干细胞（HSC）功能的调节和成人稳态造血功能的维持。报告基因分析显示Bmp4在成骨细胞、内皮细胞和巨核细胞中表达。静息造血在 Bmp4 缺陷小鼠中是正常的，但表达 Kit（ 164920 ）和 Sca1（也称为 Ly6a，一种小鼠特异性基因）的细胞显着减少。连续移植显示 Bmp4 缺陷受体具有微环境缺陷，降低了野生型 HSC 的再增殖活性。当野生型 HSC 确实植入缺乏 Bmp4 的骨髓时，它们的功能干细胞活性显着降低。戈德曼等人（2009）得出结论，BMP4 是造血微环境的关键组成部分，并参与调节 HSC 数量和功能。

▼ 等位基因变体（ 9 精选示例）：
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.0001 小眼症，6 号综合征
BMP4, 2-BP DEL, 226AG
巴克拉尼亚等人（2008）中描述的亲缘族中，3代的成员有眼，脑，和指趾发育异常（MCOPS6; 607932）与在BMP4基因（222del2AG，S76fs104X）移码突变。先证者有临床无眼症，右侧无光感；左眼显示小角膜、缺损、视网膜营养不良和视盘倾斜。他有轻微的学习困难和多指症。头颅 MRI 显示三角区增大、胼胝体发育不全和脑沟增宽。携带相同突变的外祖母在 MRI 上显示脑室扩大，胼胝体发育不全，脑沟明显增宽，伴有弥漫性脑萎缩；此外，她有多指和手指织带。

.0002 小眼症，6 号综合征
BMP4, GLU93GLY
Bakrania 等人在患有眼睛、大脑和手指发育异常的患者中（MCOPS6; 607932 ）（2008）确定了 BMP4 基因中的 278A-G 转换，导致 glu93 到 gly 取代（E93G）。患者右眼表现为小眼炎、角膜硬膜、眼眶囊肿；左眼显示小眼炎、缺损和小角膜。头颅 MRI 显示髓鞘形成延迟和白质轻度减少。先证者有发育迟缓、癫痫发作、睾丸未降、耳朵简单突出、手宽、拇指位置低和指甲发育不良。

.0003 口唇裂 11
BMP4, ALA346VAL
Suzuki 等人在患有缩微唇裂和腭裂（OFC11; 600625 ）的儿童中（2009）鉴定了 BMP4 基因中的杂合 1037C-T 转换，导致 ala346 到 val（A346V）取代。他的父亲也携带了这种突变，他有轻微的右侧缩微唇裂和双裂悬雍垂。通过超声波确认缩微唇裂，超声波检测到两名患者的口轮匝肌有缺陷。

.0004 口唇裂 11
BMP4, SER91CYS
在患有唇裂和腭裂的儿童（OFC11; 600625 ）中，Suzuki 等人（2009）鉴定了 BMP4 基因中的杂合 271A-T 颠换，导致 ser91 到 cys（S91C）取代。孩子的父母也携带该突变，超声检查显示口轮匝肌有缺陷。

.0005 口唇裂 11
BMP4, ARG287HIS
在患有唇裂和腭裂的儿童（OFC11; 600625 ）中，Suzuki 等人（2009）在 BMP4 基因中发现了一个杂合的 860G-A 转换，导致 arg287 到他的（R287H）取代。孩子的父母也携带该突变，超声检查显示口轮匝肌有缺陷。

.0006 小眼症，综合征 6
BMP4、DEL
在一个12岁的白人女孩双侧小眼等眼部畸形，面部畸形，认知障碍，肌张力和的历史（MCOPS6; 607932），李嘉欣等人（2011）鉴定了染色体 14q22.2 上 158-kb 缺失的杂合性，最小区间 chr14:53,361,728-53,520,165 和最大区间 chr14:53,352,059-53,520,859（仅 BNCBI364 基因删除）。除双侧小眼炎外，患者还有双侧瞳孔膜持续存在、高度近视、斜视和眼球震颤。她畸形的面部特征包括上颌发育不全，面中部变平，上唇薄，鼻梁和鼻尖宽阔，长长，右侧有耳前耳标。她的生长、头围、脐、手和脚都正常。患者被收养，没有家人可供研究。

.0007 口唇裂 11
小眼痛，6 号综合征，包括在内
BMP4、ARG198TER
在蒙古唇腭裂患者（OFC11; 600625 ）中，Suzuki 等人（2009）确定了 BMP4 基因外显子 4 中 592C-T 转换的杂合性，导致 arg198-to-ter（R198X）取代。父母无法进行测试。

在一名 19 个月大的男孩中，患有右侧临床无眼和左侧小眼、巩膜角膜、面部不对称和右侧膈疝（MCOPS6; 607932 ），Reis 等人（2011）鉴定了 BMP4 中 R198X 突变的杂合性。该男孩还患有轻度至中度喉软化症、无名动脉凹陷和双侧腹股沟疝。他是大头颅，前囟大，脑积水，用大硬膜下腹膜分流术治疗。4 个月大时的脑部 MRI 证实了眼部表现，并显示大颅骨具有非常突出的蛛网膜下腔，叠加覆盖的硬膜下集合，以及具有脑室突出的弥漫性脑萎缩。在 179 名白人、89 名非洲裔美国人、91 名亚洲人和 93 名西班牙裔对照中未发现该突变。

.0008 微视症，6 号综合征
BMP4, 1-BP DUP, 171C
在一名 3.5 岁白人女孩中，患有双侧临床无眼症、小耳朵和左侧小肾囊肿（MCOPS6; 607932 ），Reis 等人（2011）确定了 BMP4 基因外显子 2 中 1 bp 重复（171dupC）的杂合性，预计会导致移码和过早终止。先证者发育正常，无颅面畸形或手脚异常。新生儿期头部 CT 显示眼球明显小，眼组织极少，视神经缺失，但其他脑结构正常。她受影响的 9 岁母亲同父异母妹妹被发现是复合杂合子的 171dupC 和 BMP4 外显子 2 中的 362A-G 转换，导致 his121 到 arg（H121R; 112262.0009）在保守残基处进行替换。妹妹有单侧临床无眼症、睑缘肥厚、长绦虫和双侧手轴后多指畸形。她发育不良，身高和体重低于第 3 个百分位，相对的大头畸形，额部隆起。头部CT显示左侧眼球萎缩，左侧眼眶小。他们的无症状母亲是移码突变的杂合子，没有嵌合体的证据。这种突变显然是从头开始的，因为外祖父母携带了野生型 BMP4 等位基因。母亲无法接受检查，因此不能排除轻度眼部异常，父亲也无法进行研究。在 179 名高加索人、89 名非洲裔美国人、91 名亚洲人和 93 名西班牙裔对照中均未发现任何突变。

.0009 小眼症，6 号综合征
BMP4, HIS121ARG
为了讨论Reis 等人在患有综合征性小眼症（MCOPS6; 607932 ）的患者中发现的 BMP4 基因中的 his121 到 arg（H121R）突变处于复合杂合状态（2011），见112262.0008。