骨形态发生蛋白 2

转化生长因子-β（TGFB）超家族至少编码 12 个成员，包括 TGFB1（ 190180 ）、TGFB2（ 190220 ）、TGFB3（ 190230 ）、苗勒抑制物质（ 600957 ）、骨形态发生蛋白-2BMP ; 112262 ）、-3（ 112263 ）和 -6（ 112266 ）。沃兹尼等人（1988）基于它们在皮下植入时诱导异位软骨形成的能力，从脱矿质骨中纯化骨形态发生蛋白 BMP2A 和 BMP3。

谭等人（2017）分析了胚胎第 12.5 天小鼠的 Bmp2 表达，并观察到触须毛囊、面部和眶上真皮、Meckel 软骨和胚胎牙上皮的特异性强染色。在四肢和中轴骨骼（四肢和肋骨）的软骨原基以及发育中的心脏瓣膜和心房交界处有强烈表达。

▼ 基因结构
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BMP2 下游增强器

达特等人（2009）在 BMP2 下游约 110 kb 处鉴定了一个 5.5-kb 区域，该区域似乎包含一个顺式作用增强子元件（RECE-BMP2）。在转基因小鼠模型中，该元素驱动 X-Gal 报告基因构建体在四肢中的表达。与内源性 Bmp2 表达几乎完全重叠表明 Bmp2 的肢体特异性增强子位于该区域内。

▼ 测绘
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迪金森等人（1990）证明，在小鼠中，Bmp2a 基因位于染色体 2 的一个片段中，该片段显示出与人类 20p 同线性的同源性。因此，他们建议人类 BMP2A 基因可能位于 20p。他们指出，在小鼠的 8 个基因座（Tgfb1、Bmp2a、Bmp2b1、Bmp2b2 和 Vgr1）中，有 5 个位于与结缔组织和骨骼疾病相关的突变基因座附近，这增加了这些突变中至少有一些是由缺陷导致的可能性。 TGFB 相关基因。Bmp2a 基因位于靠近“紧致皮肤”（Tsk）基因座（见184900）的位置，提出了这个基因可能是紧致皮肤突变位点的问题。Tabas 等人使用 cDNA 探针分析体细胞杂交系（1991）Rao 等人通过原位杂交和 FISH 确认了 BMP2A 分配到 20 号染色体（1992）将 BMP2A 分配给 20p12。

▼ 基因功能
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王等人（1990）表明，当将重组 DNA 技术产生的 BMP2A 植入大鼠体内时，骨形成在第 14 天发生。

塔巴斯等人（1991）指出，“根据果蝇模型中的观察结果，BMP2A 被认为是人类进展性纤维发育不良（肌炎）骨化病（FOP；135100）的合理候选者（Kaplan 等，1990）。”

细胞因子 LIF（ 159540 ）和 BMP2 分别通过不同的受体和转录因子（即 STATs 和 SMADs）发出信号。中岛等人（1999）发现 LIF 和 BMP2 协同作用于原代胎儿神经祖细胞以诱导星形胶质细胞。转录共激活因子 p300（ 602700 ）与其氨基末端的STAT3（ 102582 ）以细胞因子刺激无关的方式发生物理相互作用，并以细胞因子刺激依赖性方式与其羧基末端的SMAD1（ 601595 ）发生物理相互作用。STAT3 和 SMAD1 之间复合物的形成，由 p300 桥接，参与 LIF 和 BMP2 的协同信号传导以及随后从神经元祖细胞诱导星形胶质细胞。

有关该基因在肢体发育中的作用的综述，请参见Johnson 和 Tabin（1997）。

从未培养的胚胎第 14.5 天坐骨神经中前瞻性分离并移植到鸡胚胎中的大鼠神经嵴干细胞比从胚胎第 10.5 天神经管外植体中分离的神经嵴干细胞产生更少的神经元。此外，它们主要分化为胆碱能副交感神经元，尽管在培养中它们也可以产生去甲肾上腺素能交感神经元。怀特等人（2001）得出的结论是，这种体内行为至少可以部分地解释为坐骨神经源性神经嵴干细胞对神经源性信号 BMP2 的敏感性降低，以及观察到胆碱能神经元在 BMP2 浓度低于体外去甲肾上腺素能神经元。怀特等人（2001）得出的结论是，神经干细胞可以在其对指导信号的敏感性方面发生细胞内在变化，同时保持多能性和自我更新能力。他们还提出，交感神经和副交感神经命运之间的选择可能取决于 BMP2 的局部浓度。

BMPR1A（ 601299 ）中的突变与罕见的 Cowden 综合征（ 158350 ）或 Cowden 样综合征（ 601299.0005 ）相关，这表明 BMP 信号传导和 PTEN（ 601728 ）之间可能存在联系。Waite 和 Eng（2003）发现暴露于 BMP2 会增加乳腺癌细胞系 MCF-7 中的 PTEN 蛋白水平。PTEN 蛋白的增加很快，并不是由于新蛋白合成的增加，表明 BMP2 刺激抑制了 PTEN 蛋白降解。MCF-7 细胞的 BMP2 处理降低了 PTEN 与降解途径中的两种蛋白质 UBE2L3（ 603721 ）和 UBE2E3（ 604151 ）的关联。Waite 和 Eng（2003）表明 BMP2 暴露可能通过降低 PTEN 与降解途径的关联来调节 PTEN 蛋白水平，这可能解释了 BMPR1A 如何作为 PTEN 突变阴性 Cowden 综合征的次要易感基因。

哈拉汉等人（2003）确定类视色素引起成神经管细胞瘤（见155255）细胞的广泛凋亡。在异种移植模型中，类视色素在很大程度上阻止了肿瘤生长。使用受体特异性类视黄醇激动剂，Hallahan 等人（2003）定义了在类视黄醇敏感细胞系中由所有活性类视黄醇诱导的 mRNA 子集。他们还将 BMP2 确定为类视色素活性的候选介质。BMP2 蛋白诱导成神经管细胞瘤细胞凋亡，而 BMP2 拮抗剂 Noggin（ 602991 ）阻止类视色素和 BMP2 诱导的细胞凋亡。BMP2 还诱导 p38 MAPK（ 600289），这是 BMP2 和类视色素诱导的细胞凋亡所必需的。当用 BMP2 处理或与对类视色素敏感的成神经管细胞瘤细胞一起培养时，抗类视色素的成神经管细胞瘤细胞经历了细胞凋亡。因此，类维生素 A 诱导的 BMP2 表达对于类维生素 A 反应性细胞的凋亡是必要和充分的，并且类维生素 A 敏感细胞表达 BMP2 足以诱导周围类维生素 A 抗性细胞的细胞凋亡。

迈耶等人（2003）在 6 周大和 1 岁大的大鼠中创建闭合的股骨中段骨折，并在 6 周内定期测量骨折愈伤组织中 27 种基质、细胞因子和细胞因子受体基因的 mRNA 水平。骨折后 4 周，较年轻的大鼠在放射学上愈合，而年龄较大的大鼠在 6 周时没有愈合。在两个年龄组中，所有研究的基因都因骨折而上调，mRNA 水平在骨折后 1 至 2 周达到峰值，并在 4 至 6 周恢复到低水平或无法检测到的水平。BMP2 和印度刺猬的 mRNA 水平显着降低（IHH; 600726）在老年大鼠的骨折老茧中检测到，这可能导致骨折修复速度较慢。愈合前老年大鼠的 mRNA 基因表达恢复到基线也可能导致延迟愈合。老年大鼠较慢的愈合反应不会刺激刺激性细胞因子 mRNA 表达的负反馈增加。迈耶等人（2003）建议，如果施用细胞因子来增强骨修复，患者的年龄和代谢状态可能会影响其施用的最佳时机。

程等人（2003）测量了 14 种人类 BMP 在小鼠多能干细胞系、小鼠间充质干细胞系和成熟的人类成骨细胞系中诱导成骨转化的能力。通过测量BMP 刺激后碱性磷酸酶（见171760）、骨钙素（112260）和基质矿化的诱导来确定成骨活性。除 BMP3（ 112263 ）和 BMP12（ 604651 ）外的所有 BMP都能够刺激成熟成骨细胞中的碱性磷酸酶活性；然而，BMP2 是少数能够在多能干细胞和间充质干细胞中诱导成骨细胞分化的所有标志物之一。

使用 RT-PCR，Lories 等人（2003）在滑膜组织中检测到 BMP 转录物，主要是 BMP2 和 BMP6。蛋白质印迹分析在类风湿性关节炎（RA）和脊柱关节病（SpA）滑膜组织提取物中检测到 BMP2 和 BMP6 前体蛋白，但未在非炎症滑膜组织提取物中检测到 BMP2 和 BMP6 前体蛋白。免疫组织化学分析在 RA 和 SpA 患者滑膜的增生衬里和亚衬层中发现 BMP2 和 BMP6，包括 CD90（THY1; 188230 ）阳性成纤维细胞样滑膜细胞和一些 CD68（ 153634 ）阳性巨噬细胞。促炎细胞因子，例如白细胞介素 1B（ 147720 ）和 TNF-α（ 191160 ），但不包括干扰素 γ（ 147570）），增强了体外滑膜细胞中 BMP2 和 BMP6 转录物的表达。BMP2 和 BMP6 都不影响滑膜细胞增殖。BMP2 促进滑膜细胞凋亡，而 BMP6 防止一氧化氮诱导的细胞凋亡。在关节炎滑膜中发现了 BMP2 阳性凋亡细胞。洛里斯等人（2003）得出结论，BMP2 和 BMP6 调节发炎滑膜中的成纤维细胞样滑膜细胞群。

经典 Wnt（参见164820）信号以β-连环蛋白（CTNNB1；116806）依赖性方式促进早期神经嵴干细胞的感觉神经发生。克莱伯等人（2005）发现 Bmp2 信号拮抗 Wnt/β-catenin 的感官命运诱导活性。Wnt 和 Bmp2 协同作用以抑制分化并维持小鼠神经嵴干细胞标记物表达和多能性。

Cejalvo 等人使用 RT-PCR、免疫荧光和流式细胞术分析（2007）证明人类胸腺和皮质上皮细胞产生 BMP2 和 BMP4（ 112262 ），并且胸腺细胞和胸腺上皮都表达了对这些蛋白质作出反应的分子机制。受体 BMPR1A 和 BMPR2（ 600799 ）主要由皮质胸腺细胞表达，而 BMPR1B（ 603248 ）在大多数胸腺细胞中表达。BMP4 处理接种了 CD34（ 142230 ）阳性人类胸腺祖细胞的嵌合人-小鼠胎儿胸腺器官培养物导致细胞恢复减少和 CD4（ 186940 ）/CD8分化抑制（见186910））双负到双正阶段。塞哈尔沃等人（2007）得出结论，BMP2 和 BMP4 在人类 T 细胞分化中起作用。

毛囊在生长期（生长）、退行期（退化）和休止期（静止）阶段循环，然后重新进入生长期。普利库斯等人（2008）证明真皮中 BMP2 和 BMP4 的意外周期性表达调节毛囊再生过程。这个 BMP 循环与 WNT/β 连环蛋白循环不同相，因此将传统的休止期分为新的功能阶段：一个是难治的，另一个有能力进行头发再生，分别以高 BMP 信号和低 BMP 信号为特征。noggin 的过度表达（ 602991），一种 BMP 拮抗剂，在小鼠皮肤中导致明显缩短的不应期和再生波的更快遗传。将该突变体的皮肤移植到野生型宿主上表明供体和宿主中的毛囊可以相互影响它们的循环行为，其结果取决于真皮中 BMP 活性的平衡。BMP4 蛋白的施用导致感受态区域变得难治。已经提出一种称为“chalone”的物质的存在来解释休止期折射现象，它可以抑制生长期发育。普利库斯等人（2008）建议 BMPs 可能是经典实验假设的长期寻找的 chalone。普利库斯等人（2008）得出的结论是，综合起来，本研究中提出的结果提供了器官间宏观环境对局部器官干细胞稳态的分级调节的一个例子。Bmp2 在皮下脂肪细胞中的表达表明 2 个体温调节器官之间的生理整合。

通过结合实验和建模，Raspopovic 等人（2014）揭示了由 BMP2、SOX9（ 608160 ）和 Wnt实现的图灵网络在开发过程中驱动指趾规范的证据。拉斯波波维奇等（2014）开发了一个真实的二维指趾模式模拟，并表明该网络在受形态发生素梯度调节时，重现了野生型和扰动实验中 SOX9 的表达模式。拉斯波波维奇等（2014）得出的结论是，他们的系统生物学方法揭示了生长、形态发生梯度和自组织图灵网络的组合如何实现稳健且可重复的模式形成。

▼ 细胞遗传学
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萨胡等人（2011）报道了 2 个个体和 1 个多代家庭在染色体 20p12.3 处发生微缺失，其中包括 BMP2 基因。2例患者的缺失分别为592.7 kb和566.4 kb，仅包含BMP2基因；第三名患者的缺失被证实是从头发生的，而且更大（5.37 Mb），包括至少20个已知基因。3 例先证者均存在腭裂和面部畸形，包括人中长和小颌畸形，2 例有 Pierre-Robin 序列，2 例有听力损失，2 例有小头畸形。592.7-kb 缺失出现在患者的母亲、外祖母和外曾祖母中，他们都患有高腭、滑车神经麻痹、第五指短或异常手掌皱襞。萨胡等人（2011）得出结论，BMP2 的单倍剂量不足可能在综合征性腭裂中起作用。

▼ 分子遗传学
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短指 A2 型

在 2 个短指 A2 型（ 112600 ）的家族中，其中之一是Freire-Maia 等人报道的德国后裔巴西大家族（1980） , Dathe 等人（2009）在 BMP2（ 112261.0001 ）下游大约 110 kb 处发现了 3-prime 调控元件的重复。

苏等人（2011）在具有短指 A2 型的 6 代中国家庭的受影响成员中，在 BMP2 基因（Chr20：6,809,382-6,814,044，NCBI36）下游约 110 kb 处发现了一个杂合的 4.6-kb 重复。

颅缝早闭改良剂 7

Timberlake 等人在 13 个颅缝早闭症（CRS7; 617439 ）家系中检测到SMAD6 基因变异的杂合性（参见，例如，602931.0003 - 602931.0005）（2016）观察到惊人的不完全外显率（57%），几乎所有这些都可以通过rs1884302（ 112261.0002 ）的“C”风险等位基因的存在或不存在来解释，这是一种位于 BMP2 基因下游约 345-kb 的常见变异. 仅携带rs1884302修饰等位基因的 18 名家庭成员（包括 2 名纯合子）均未出现颅缝早闭。汀布莱克等人（2016）提出了一个阈值效应模型，其中 SMAD 信号传导的数量增加，由于 SMAD6 单倍体不足导致的抑制减少以及通过rs1884302风险等位基因增加 BMP2 表达，导致中线缝合线加速闭合。

身材矮小、面部畸形和骨骼异常伴或不伴心脏异常 1

在来自 6 个无关家庭的 8 例身材矮小和面部畸形以及骨骼和心脏异常的患者（SSFSC1; 617877 ）中，Tan 等人（2017）鉴定了 BMP2 基因中 6 个不同变体的杂合性（参见，例如，112261.0003 - 112261.0006），所有这些变体都被预测为截短并导致单倍体不足。此外，在来自 2 个家庭的 4 名受类似影响的患者中检测到重叠的 2.5 至 2.6 Mb 微缺失，涉及 BMP2 以及周围基因。在公共变异数据库中没有发现 BMP2 突变。没有进行功能研究。

待确认的关联

在白人人群中，大多数遗传性血色病病例与 HFE 基因（ 235200.0001 ）中C282Y 错义变化的纯合性有关。C282Y 纯合子表达的症状变化很大；只有少数人患有明显的疾病。除了环境因素外，遗传成分似乎可以解释这种表型变异的很大一部分。米莱特等人（2007）使用治疗前血清铁蛋白水平作为血色病外显率的标志物，在大量 C282Y 纯合子样本中测试了候选基因的常见变异与血色病外显率之间的关联。他们专注于 2 个生物学相关的基因类别：一个是参与非 HFE 遗传性血色病的基因，另一个包含参与调节铁调素（ 606464 ）表达的基因，包括来自骨形态发生蛋白（BMP）调节途径的基因和来自炎症介导的调节途径的 IL6 基因。检测到血清铁蛋白水平与rs235756之间存在显着关联，BMP2 基因区域中的常见 SNP（针对多次测试校正 P = 0.002）。根据年龄和性别调整后的平均铁蛋白水平在 TT 基因型中为 655 ng/ml，在 TC 基因型中为 516 ng/ml，在 CC 基因型中为 349 ng/ml。所研究的受试者对于常见的 C282Y 突变都是纯合的。这些结果进一步表明铁蛋白的水平对血清交互式效果rs235756中BMP2和HJV（一个SNP 608374）中，用在一个BMP4 SNP的小加性效应（112262）。BMP 通路中常见变异与铁负荷之间的关联表明，HFE 血色病的完全表达与肝调素异常表达有关，不仅通过 HFE 功能受损，还通过 BMP 通路中的功能调节。结果表明，BMP 调控途径是鉴定进一步修饰基因的良好候选者。

Styrkarsdottir 等（2003）对 188 名冰岛低 BMD 和骨质疏松性骨折患者的 BMP2 基因进行测序，将其定位到染色体 20p12.3（BMND7; 611738 ）和 94 个对照，发现错义多态性（S37A）和 2 个 SNP 单倍型与骨质疏松症相关。在绝经后丹麦妇女中进行的一项重复研究显示，一组 BMD 持续低，另一组骨质疏松性骨折，显示低 BMD 的单倍型“C”（p = 0.0038）显着相关，而 S37A 和单倍型“B”在名义上是显着的分别用于骨质疏松性骨折和低 BMD。

▼ 动物模型
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Kugimiya 等人（2005）指出 Bmp2 -/- 小鼠在早期胚胎阶段死亡，并且 Bmp6（ 112266 ） -/- 小鼠除了胸骨骨化的轻微延迟外没有表现出骨骼异常。他们发现，这些 BMP 是在肥大软骨细胞中表达的主要 BMP 亚型，可诱导小鼠软骨内骨形成。与野生型同窝仔畜相比，这些 BMP 的化合物缺乏（Bmp2 +/- Bmp6 -/-）导致中度生长迟缓。胎儿和成年 Bmp2 +/- Bmp6 -/- 小鼠都显示出骨小梁体积减少，骨形成受到抑制，但骨吸收正常。单一缺陷的 Bmp2 +/- 或 Bmp6 -/- 小鼠没有显示这些表型。Kugimiya 等人（2005）得出结论，BMP2 和 BMP6 在长骨形成中协同工作。

谭等人（2017）在 10 周时对 Bmp2 +/- 小鼠进行 CT 扫描，观察到所有的第十三肋骨都缺失，主要是双侧，但有时是单侧。尽管股骨或胫骨长度没有差异，但杂合小鼠的身体明显短于野生型小鼠。杂合小鼠的骨矿物质含量和体积也显着低于野生型小鼠。

▼ 等位基因变体（ 6 精选示例）：
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.0001 BRACHYDACTYLY，A2 型
BMP2，2.1-KB DUP，+110 KB
在 2 个短指 A2 型（ 112600 ）家族中，Dathe 等人（2009）发现 BMP2 下游约 110 kb 的 3-prime 调控元件（RECE-BMP2）重复。复制的区域包含进化上高度保守的序列，表明存在远程调节器。

Su 等人在患有短指 A2 型的 6 代中国家庭的受影响成员中（2011）在 BMP2 基因下游约 110 kb 处发现了一个 4.6 kb 的杂合重复（Chr20:6,809,382-6,814,044, NCBI36）。有一个 2.1-kb 的片段与Dathe 等人报道的重复重叠（2009）。荧光素酶活性测定表明，2.1-kb 片段与骨肉瘤 U2OS 细胞转录活性降低 2.21 倍（p = 0.00011）和 HeLa 细胞转录活性降低 3.25 倍（p = 0.0018）相关，表明对 BMP2 基因表达的抑制作用。这些发现与Dathe 等人观察到的功能效应相反（2009），但苏等人（2011）得出的结论是，该发现总体上确定了 BMP2 基因 3 引物重复中的顺式调节序列。

.0002 颅缝成形术 7，修饰符
BMP2、TC、+345 KB（ rs1884302 ）
Timberlake 等人在 13 个颅缝早闭症（CRS7; 617439 ）家系中检测到SMAD6 基因变异的杂合性（参见，例如，602931.0003 - 602931.0005）（2016）观察到惊人的不完全外显率（57%），几乎所有这些都可以通过rs1884302的“C”风险等位基因的存在或不存在来解释，rs1884302是一种位于 BMP2 基因下游约 345-kb 的常见变异。所有 14 名携带 'C' 修饰等位基因的 SMAD6 突变个体都患有颅缝早闭，而 16 名携带 SMAD6 突变且无rs1884302风险等位基因的个体中只有 3 名（19%）受到影响。18 个家庭成员中没有一个只携带rs1884302修饰等位基因，包括 2 个纯合子，有颅缝早闭。

.0003 身材矮小、面部畸形和骨骼异常但无心脏异常 1
BMP2、GLU27TER
在希腊母亲和儿子（家庭 2）中，身材矮小、面部畸形和骨骼异常，但没有表现出心脏异常（SSFSC1; 617877 ），Tan 等人（2017）确定了 BMP2 基因中 c.79G-T 颠换（c.79G-T，NM_001200.3）的杂合性，导致 glu27-to-ter（E27X）取代。在内部数据库或 ExAC、gnomAD、NHLBI Exome Variant Server 或 1000 Genomes Project 数据库中未发现该突变。

.0004 身材矮小、面部畸形和骨骼异常伴或不伴心脏异常 1
BMP2、IVS1AS、2-BP DEL/2-BP INS、-7-2AG/CC、5-PRIME UTR
在 2 个身材矮小、面部畸形和骨骼异常的姐妹（家庭 1）中，其中 1 个也有大动脉转位（SSFSC1; 617877 ），Tan 等人（2017）鉴定了 BMP2 基因（c.-7-2_-7-1delAGinsCC, NM_001200.3）的 5-prime UTR 中内含子 1 受体剪接位点缺失/插入的杂合性，预计会导致截断的 mRNA 缺少部分外显子 2。Sanger 测序未检测到任一亲本中的突变，但突变等位基因特异性 PCR 显示其未受影响的父亲存在嵌合现象。在超过 4,000 个内部样本或 1000 Genomes Project、COSMIC v.80、ESP6500SI 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。

.0005 身材矮小、面部畸形和骨骼异常伴心脏异常 1
BMP2, 1-BP DUP, 949C
在一名 4.75 岁男孩（患者 S2）中，身材矮小、面部畸形和骨骼异常，他也表现出 Ebstein 异常（SSFSC1；617877），Tan 等人（2017）确定了 BMP2 基因中从头 1-bp 重复（c.949dupC，NM_001200.3）的杂合性，预测会导致过早终止密码子（Tyr320ValfsTer16）。在内部数据库或 ExAC、gnomAD、NHLBI Exome Variant Server 或 1000 Genomes Project 数据库中未发现该突变。

.0006 身材矮小、面部畸形和骨骼异常伴心脏异常 1
BMP2、CYS329TER
在一名身材矮小、面部畸形和骨骼异常的 6 个月大女孩（患者 S3）中，她还患有膜周室间隔缺损和 Wolff-Parkinson-White 综合征（SSFSC1；617877），Tan 等人（2017）确定了 BMP2 基因中从头 c.987C-A 颠换（c.987C-A，NM_001200.3）的杂合性，导致 cys329-to-ter（C329X）取代。在内部数据库或 ExAC、gnomAD、NHLBI Exome Variant Server 或 1000 Genomes Project 数据库中未发现该突变。