伴有髓质纤维肉瘤的骨发育不良

骨干髓质狭窄伴恶性纤维组织细胞瘤（DMMSFH）是由染色体 9p21 上MTAP 基因（ 156540 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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伴有恶性纤维组织细胞瘤的骨干髓质狭窄是一种常染色体显性遗传性骨发育不良，其特征是由于皮质生长异常和骨干髓质狭窄引起的病理性骨折。骨折愈合不良，下肢逐渐弯曲。在 2 个家庭中，受影响的个体也表现出肢带肌病，伴有肌肉无力和萎缩。大约 35% 的受影响个体发展为与恶性纤维组织细胞瘤或骨肉瘤一致的侵袭性骨肉瘤。因此，该病症可被认为是肿瘤易感综合征（Camacho-Vanegas 等人的总结，2012 年）。

▼ 临床特点
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Arnold（1973）描述了几代佛蒙特州和纽约的亲属，他们在大管状骨的骨干中表现出多个坏死区域。这种骨骼疾病的放射学表现类似于放射性骨炎，一种高度癌前病变；然而，在这个家庭中没有发现辐射暴露源。在 12 名受累成员中有 4 名发现髓质纤维肉瘤，这是一种罕见的骨肿瘤。因广泛转移而死亡，年龄从 23 岁到 48 岁不等。纤维肉瘤在特发性骨梗塞（Furey 等，1960）和沉箱工人梗塞（Dorfman 等，1966）中的发生已有报道。Camacho-Vanegas 等人（2012）注意到Arnold（1973）报告的家族中有 2 名受影响的男性在 40岁出头时死于心脏病，没有其他已知的危险因素，并认为这可能是这种疾病的一种表现。

哈德卡斯尔等人（1986）提供了原始美国家庭的后续信息，并报告了另外 2 个家庭，一个是英国人，另一个是澳大利亚人。他们没有发现任何与这 3 个家庭相似的遗传或获得性疾病的报告。他们建议将这种恶性变化标记为“恶性纤维组织细胞瘤”而不是纤维肉瘤，因为这些肿瘤具有明显的侵袭性。恶性肿瘤通常发生在生命的第二到第五个十年。他们将骨骼发育不良定义为骨干髓质狭窄，上覆皮质骨增厚。强调骨折发生时创伤小。

诺顿等人（1996）报道了一名 19 岁男孩在左侧胫骨上出现一个无触痛的肿块，被证明是一种多形性梭形细胞肉瘤。患腿的 X 光片显示广泛的骨干皮质增厚和骨干中的髓质渗透模式。患者母亲和外祖母的 X 光片显示出类似的骨发育不良，伴有梗死区域和髓质硬化。在所有 3 例中，下肢比上肢更受累。家族史对于外曾祖母在 32 岁时死于“转移性骨肉瘤”具有重要意义。诺顿等人（1996）评论了与Hardcastle 等人报告的家庭的相似之处（1986）并指出，这种情况下的恶性纤维组织细胞瘤可能始于受影响骨骼内的梗塞部位。

亨利等人（1958）报道了一个加拿大家庭，其中 6 名男性长骨骨折延迟愈合，后来发展为肌病。梅塔等人（2006）提供了对Henry 等人报告的家庭的后续行动（1958）; 评估了患有该疾病的 8 名在世和 8 名已故家庭成员的特征。在这个家族中，骨折先于肌病：肢带肌病的平均发病年龄为 31 ，而骨折的平均发病年龄为 24 岁。骨折主要是下肢的长骨，与愈合不良和骨髓炎有关，在某些情况下会导致截肢。血清肌酸激酶轻度升高，碱性磷酸酶正常。X线片显示长骨的粗小梁、斑片状硬化、皮质增厚和髓腔变窄。结果与佩吉特病不一致（见167250）。肌肉活检显示非特异性肌病变化，无坏死纤维、再生纤维、炎症浸润或结构异常。许多受影响的家庭成员头发过早变白，皮肤柔软、薄，3 名受影响的成员患有凝血障碍。

▼ 遗传
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Arnold（1973）、Hardcastle 等人报告的家庭中 DMMFH 的遗传模式（1986），诺顿等人（1996）和Mehta 等人（2006）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘
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马蒂涅蒂等（ 1997 , 1999）在基因组筛选中使用了微卫星标记，用于 3 个不相关家族的骨干髓质狭窄伴恶性纤维组织细胞瘤的基因位点。他们将该综合征与 9p22-p21 上大约 3 cM 的区域联系起来，最大 2 点对数得分为 5.49，标记 D9S171 的重组分数（theta）为 0.05。9 号染色体的这个区域是其他几种恶性肿瘤中染色体异常的部位，包含许多基因，其蛋白质产物参与生长调节。鉴定导致这种罕见家族性肉瘤的基因有望确定更常见的非家族性或散发性恶性纤维组织细胞瘤的病因，该肿瘤约占所有骨癌的 6%，是最常见的肿瘤。发生成人软组织肉瘤。

为了确定恶性纤维组织细胞瘤的遗传性和散发性骨发育不良形式是否与遗传有关，Martignetti 等人（2000）对 9p22-p21 区域进行了杂合性丢失（LOH）研究，发现 71%（5/7）的信息性零星 DMMSMFH 标本显示同一区域内标记的 LOH。LOH 重叠的最小区域的定义有效地将 DMSMFH 基因限制在标记 D9S736 和 D9S171 之间的 2-cM 区域。

通过Henry 等人报道的家族的全基因组连锁分析（1958）和Mehta 等人（2006），瓦茨等人（2005）在染色体 9p22-p21 上确定了一个候选疾病位点（标记 D9S1121 的最大 lod 得分为 3.74）。单倍型分析将基因座细化为 15-Mb 区域。遗传分析排除了 ADAMTSL1（ 609198 ）和 TYRP1（ 115501 ）基因中的突变。瓦茨等人（2005）指出，该家族的临床表型和确定的基因座与恶性纤维组织细胞瘤的骨干髓质狭窄重叠。

▼ 分子遗传学
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Camacho-Vanegas 等人（2012）在患有骨干髓质狭窄伴恶性纤维组织细胞瘤的 5 个无关家族的受影响成员中鉴定了 2 种不同的杂合突变，这些突变影响 MTAP 基因的外显子 9（156540.0001和156540.0002）。Arnold（1973）、Hardcastle 等人先前曾报道过其中四个家族（1986），诺顿等人（1996）和Watts 等人（2005）. 通过定位克隆和检查候选区域内推定的开放解读码组发现突变。分析确定了 MTAP 基因中以前无法识别的外显子，包括外显子 9。两种突变都影响剪接，MTAP 同种型的表达发生了改变。2 名患者的血清样本显示出甲基硫腺苷（MTA）的积累，而 3 名对照者的血清中不存在 MTA。这些发现表明突变患者的 MTAP 酶活性存在缺陷。来自 1 名患者的骨肉瘤的肿瘤组织的 DNA 分析显示突变的纯合性与野生型等位基因的杂合性丢失。研究结果表明，MTAP 还可以作为肿瘤抑制基因。