骨脆性颅缝、眼球突出症、脑积水

有证据表明 Cole-Carpenter 综合征-1（CLCRP1）是由染色体 17q25 上P4HB 基因（ 176790 ）的杂合突变引起的。

▼ 说明
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Cole-Carpenter 综合征的特征是骨脆性、颅缝早闭、眼球突出、脑积水和独特的面部特征（ Cole and Carpenter, 1987 ）。

Cole-Carpenter 综合征的遗传异质性

Cole-Carpenter 综合征-2（CLCRP2; 616294 ）是由 SEC24D 基因（ 607186 ）突变引起的。

▼ 临床特点
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Cole 和 Carpenter（1987）描述了一种看似新的成骨不全症样疾病（见166200） 2 名无关婴儿。两者都有让人想起 OI 的骨骼畸形和多处骨折，但也有眼球突出、眶颅缝早闭、脑积水和独特的面部特征。两个婴儿出生时都正常；然而，在一岁生日之前，承重骨的骨干骨折复发。尽管有颅缝早闭和脑积水，但智力发育并未受损。在每种情况下，父母都没有关系；他们的年龄没有说明。在第一种情况下，母亲的眼眶有些浅，而她的父亲和祖母也有相似的特征；由于临床上明显的眼球突出，一位姑姑接受了甲状腺功能亢进症的检查。在这个病人中，在 9 个月大时进行了额颅骨切除术，以缓解眼球突出和额叶凸出的惊人进展，以减轻眼球受压。在 12 个月大时通过计算机断层扫描发现进行性交通性脑积水，并建立了腰腹分流术，后来被脑室腹腔分流术取代。

玛瓦哈等人（1993）报道了一个 5 个月大的男孩，出生时患有交通性脑积水，出现发育迟缓和大头畸形。检查显示前囟门大开、缝线分离、轻度眼球突出伴蓝色巩膜、小颌骨、高弓上颚、低位耳、四肢不成比例的小手和脚、左侧跖骨外翻畸形和弓形下肢。没有明显的骨折。血清钙、磷和碱性磷酸酶正常。X 射线显示细长的骨质减少骨，胫骨和股骨模型畸形，但没有骨折。头部 CT 扫描显示存在脑室腹腔分流，心室大小正常，缝线分离明显。玛瓦哈等人（1993）得出的结论是，该患者可能表现出 Cole-Carpenter 综合征的变异形式。

麦克德莫特等人（1995）报道了一个男婴的案例，被认为代表了 IV 型成骨不全（ 166220 ）谱的更严重端或 Cole-Carpenter 综合征谱的轻度端。在妊娠 19 至 28 周之间出现严重的胎儿水肿。32 周分娩后，他接受了血液滤过、延长通气和静脉营养治疗。他有眼距过长、眼眶发育不全而无突眼、短指、前额和颞部颅骨隆起、中枢性张力减退、交通性脑积水和精神运动发育严重延迟。结缔组织疾病的迹象包括骨质减少、病理性骨折、黄色/灰色牙齿变色、蓝色巩膜和容易瘀伤。

阿莫尔等人（2000）报道了一个女孩的临床特征与Cole 和 Carpenter（1987）提出的 2 例相似。该患者患有严重的进行性成骨不全症、多缝线颅缝早闭、生长障碍和颅面表现，包括眼球突出、明显的额部隆起、中面部发育不全和小颌畸形。I型胶原蛋白分析正常。

劳赫等人（2015）对Cole 和 Carpenter（1987）最初描述的 2 名男性患者进行了随访。在 18 岁时，两人都坐在轮椅上，身材矮小，严重脊柱侧弯，上肢和下肢明显畸形，股骨远端和胫骨近端有“爆米花骨骺”，骨密度低。血清钙、无机磷、肌酐、碱性磷酸酶和甲状旁腺激素（PTH；168450）水平正常。

▼ 遗传
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Rauch 等人报道的其中一名 CLCRP1 患者的 P4HB 基因杂合突变（2015）从头发生。在另一名患者中，突变是从他的马赛克父亲那里遗传来的。

▼ 分子遗传学
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在 2 名患有 Cole-Carpenter 综合征的无关男性患者中，最初由Cole 和 Carpenter（1987）描述，Rauch 等人（2015）进行了全外显子组测序并确定了 P4HB 基因（Y393C; 176790.0001 ）中相同错义突变的杂合性。突变发生在 1 名患者身上；在另一个家族中，未受影响的父亲是变异体的嵌合体，该变异体存在于 23% 的唾液细胞中，但未在皮肤成纤维细胞中检测到。

排除研究

在最初由Amor 等人报道的患有 Cole-Carpenter 综合征的女孩中（2000） , Garbes 等人（2015）排除了 SEC24D 基因中的突变。