P血型

一种独特但相关的抗原 P 属于球苷（GLOB） 系统（ 615021 ），由染色体 3q25 上B3GALT3 基因（ 603094 ）的活性定义。B3GALT3 从 P（k） 抗原合成 P 抗原。

▼ 临床特点
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2 种抗原 P1 和 P（k） 的不同组合或缺失（参见生物化学特征）定义了 5 种不同的 P 血型系统表型：P（1）、P（2）、P（1）（k）、P（2） ）（k） 和 p。P（1） 红细胞表型定义为 P1+ 和 P+ 抗原，是最常见的表型，患病率约为 75%。P（2） 红细胞表型定义为 P1- 和 P+，患病率约为 25%。P（1） 和 P（2） 红细胞也表达常见的 P 抗原（参见 GLOB, 615021）。罕见的 P（1）（k） 红细胞表型定义为 P1+ 和 P（k+），罕见的 P（2）（k） 红细胞表型定义为 P1- 和 P（k+）。P（k+） 表型由 B3GALT3 基因中的失活突变引起，因此不表达 P 抗原。罕见的 p 表型不表达任何这些抗原，被称为“无效”马库斯等人，1976 年；Koda 等人，2002 年）。

马库斯等人（1976）指出 P（k） 表型缺少 P 抗原，而 p 表型缺少 P 和 P（k） 抗原。P（k） 红细胞只含有微量的球苷和显着过量的三己糖神经酰胺，而 p 细胞缺乏球苷和三己糖神经酰胺，并且含有过量的乳糖神经酰胺和其他复杂的糖脂。

具有 P（2）、P（k） 和 p 表型的个体具有针对缺乏哪种抗原的临床显着抗体。抗 P1 抗体可能与溶血性输血反应有关，P 和 P（k） 相关抗体与溶血性输血反应、新生儿溶血病和自然流产有关。抗 P 抗体与阵发性冷血红蛋白尿有关（Cantin 和 Lyonnais，1983 年；Soderstrom 等，1985 年；Spitalnik 和 Spitalnik，1995 年）。

NOR聚合凝集综合征

多聚凝集是指几乎所有人类血清都会发生红细胞凝集，但自体血清或新生儿血清不会。哈里斯等人（1982）报道了一个 2 代美国家庭，其中 5 名健康个体的红细胞在体外暴露于几乎所有 ABO 相容的正常血清时显示多聚凝集，但不暴露于脐带血清。该性状以常染色体显性遗传模式传递。这种多聚凝集综合征被命名为“NOR”，因为这个家庭来自弗吉尼亚州的诺顿。家庭成员之间的凝集存在一定程度的变异性。当用蛋白水解酶处理 NOR 红细胞时，可以增强与对照人血清样品的凝集。抗NOR抗体被确定为IgM。NOR 阳性红细胞对来自 D. biflorus 的凝集素不产生凝集反应。包虫囊液和禽P1血型物质抑制凝集，表明 NOR 可能与 P1PK 血型系统有关，尽管反应性不是由于人类抗 P1。该报告描述了多凝集综合征的遗传形式。

Kusnierz-Alejska 等人（1999）报道了一个波兰家庭，其中 4 个人表现出与 NOR 一致的聚合凝集综合征。该性状是在血型分型过程中确定的，并且该性状以常染色体显性模式遗传。用 α-半乳糖苷酶处理 NOR+ 细胞会损害聚合凝集，而木瓜蛋白酶或神经氨酸酶增强聚合凝集。进一步的表征表明，NOR+ 红细胞含有具有异常寡糖结构的中性糖脂，最有可能以 α 连接的半乳​​糖残基终止。杜克等人（2006）确定来自美国和波兰家族的独特的 NOR 相关糖脂是相同的。单克隆抗 NOR 和凝集素 GSL-IB4（Griffonia simplicifolia 凝集素 IB4）强烈染色 NOR 糖脂，它们在来自两个家族的 NOR 样品中迁移相同。

使用质谱和免疫化学方法分析Kusnierz-Alejska 等人报道的波兰先证者的血液（1999） , Duk 等（2001）确定 NOR1，NOR 抗原的一个组成部分，是一种独特的糖鞘脂。它是一种五糖基神经酰胺；一种以新的 Gal（α）1-4GalNAc 序列结尾的 α-半乳糖基化糖苷。NOR 糖脂被人类抗体识别，这些抗体不同于已知的抗 Gal（α）1-3Gal 异种抗体。杜克等人（2007）确定 NOR2 组件是 NOR1 的双糖延伸，具有末端连接的额外 Gal（α）1-4GalNAc（β）1-3 单元。他们还发现了一种中间糖脂（NOR-int），当用 α-半乳糖苷酶处理 NOR2 时，它会在 NOR1 和 NOR2 之间迁移。NOR-int 不与抗 NOR 抗体反应，但与 GalNAc 特异性大豆凝集素反应。发现 NOR-int 是来自 NOR 红细胞的中性糖脂部分的相对丰富的成分，表明它是 NOR2 的前体。结果表明，NOR 个体中的多聚凝集是由于独特的红细胞糖脂是通过将 Gal（α）1-4 和 GalNAc（β）1-3 依次添加到 globoside（Gb4Cer） 合成的。

▼ 生化特征
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人类 P1PK 血型系统由 2 个主要抗原组成：P1 和 P（k）。P（见615021） 是相关抗原，由 P（k） 合成。这些抗原是通过不同的糖基转移酶将单糖残基顺序添加到神经酰胺来合成的。所有 3 种抗原生物合成的第一步是神经酰胺的糖基化，然后添加 β-半乳糖以形成乳糖神经酰胺（LacCer），这是一种常见的前体。在此之后，生物合成途径出现分歧。P（k） 由 α-1,4-半乳糖基转移酶（A4GALT） 添加 α-Gal 产生。P（k） 是 β-3-galactosyltransferase-3（B3GALT3） 的底物，它添加 N-乙酰葡糖胺以形成 P 抗原。因此，P（k） 和 P 密切相关。P1 的生物合成是不同的，但最后一步需要 α-1,4-半乳糖基转移酶的活性（Hellberg 等，2002）。岩村等人（2003）和Thuresson 等人（2011）确定 P1 合酶是 A4GALT。

▼ 测绘
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McAlpine 等人首先建议将 P1 分配给 22 号染色体（1978）发现与 NADH-心肌黄酶基因座（DIA1; 613213 ） 的联系。朱利埃等人（1985）提供了支持这一分配的家族连锁数据：在 SIS 致癌基因（ 190040 ） 的theta 0.03 处的最大 lod 为 1.66 。朱利埃等人（1988）发现了 P1 与 22 号染色体上的标记连锁的证据，并提出了 22q 上的以下顺序：IGL--0.10--D22S1--0.20--MB--0.24--（SIS, P1）--ter。

排除研究

Phillips 和 Rodey（1975）报道了一个大家族，该家族对 HLA 和 P 的连锁给出了强烈的负对数分数，这在之前的细胞杂交研究中已经得到了建议（Fellous 等，1971）。

▼ 分子遗传学
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在来自 P（k） 表型患者的 4 份血液样本中，Hellberg 等人（2002）在 B3GALT3 基因中鉴定了 4 个纯合突变（ 603094.0001 - 603094.0004 ），这些突变预计会使酶失去功能。缺乏酶活性会导致 P（k） 表型。

在具有 p 表型的日本和瑞典个体中，Steffensen 等人（2000） , Furukawa et al.（2000）和Koda 等人（2002）鉴定了 A4GALT 基因中的纯合突变（参见，例如，607922.0001）。酶活性的缺失或降低导致 p 表型。

在具有 P1PK 血型系统的 P（2） 表型（P1-） 的红细胞中，Thuresson 等人（2011）在 A4GALT 基因（ 607922.0007 ） 的外显子 2a 中鉴定了纯合 42C-T 转换。207份样本中基因型与表型完全一致。所有 P（1） 表型都是 C 纯合子或 C/T 杂合子。有 1 种可能的差异，即 P（1） 表型与 T/T 基因型，但无法跟进。图雷森等人（2011）假设该变体可能表现出调节功能。

NOR聚合凝集综合征

在患有 NOR 聚合凝集综合征的美国和波兰家庭的 NOR+ 个体中（Harris 等，1982和Kusnierz-Alejska 等，1999）Suchanowska 等（2012）鉴定了 A4GALT 基因中的杂合突变（Q211E; 607922.0008 ）。畸胎癌细胞中突变的转染导致识别Gal（α）1-4Gal 的抗P1 抗体和识别Gal（α）1-4GalNAc 的抗NOR 抗体结合。NOR抗原的表达与P1抗原的表达相关。所有 NOR+ 个体都有至少一个 P1 等位基因（42C; 607922.0007） Q211E 突变拓宽了酶的受体特异性，使转移酶获得了催化 NOR 相关糖脂中存在的 Gal（α）1-4GalNAc 合成的能力，而不会失去将 Gal 残基转移到 C4 的能力Gal（Gal（α）1-4）。在 NOR+ 红细胞中，突变酶将 α-Gal 转移到 Cb4Cer 的 GalNAc，将一小部分 Gb4Cer 转化为 NOR1 糖脂。这成为高活性 B3GALNT1 的新底物，导致 NOR-int 的合成。一小部分 NOR-int 然后被突变体 A4GALT 进一步拉长，产生 NOR2。

▼ 基因型/表型相关性
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细菌粘附于宿主上皮细胞的能力是许多细菌感染的先决条件。在人类尿路感染（UTI） 中，细菌粘附于尿路上皮的能力与其毒力之间存在高度相关性（Svanborg Eden 等人（1976 年，1978 年））。粘附能力可能使细菌对尿液流动的机械清除具有更高的抵抗力，从而有助于它们上升到上尿路和肾脏。在尿路上皮细胞和红细胞中，P 血型系统抗原是肾盂肾炎性大肠杆菌的受体（参见Korhonen 等，1982）。斯文堡伊甸园等（1983）发现具有 P1 表型的个体的红细胞膜中的受体糖脂密度高于具有 P2 表型的个体，并且 P1 表型在无反流的复发性肾盂肾炎患者中的比例过高：97% 相比于 75%健康的孩子。该患者组还显示出更高频率的“附着细菌”。在伴有反流的复发性肾盂肾炎病例中，P1 或附着细菌的患病率没有显着增加。隆伯格等人（1983）提出的证据表明 P1 血型表型和附着在糖脂上皮细胞受体上的细菌在没有膀胱输尿管反流的复发性肾盂肾炎女孩中尤为常见。P1 血型表型在反流和复发性肾盂肾炎患者中并不比在健康人群中更常见。在非反流组中，引起肾盂肾炎的细菌通常是粘连类型，而在反流患者中很少见。回流的存在似乎弥补了细菌附着能力的缺陷。

谢菲尔德等人（1989）回顾了 P 血型表型与复发性尿路感染之间关系的工作。在他们自己的研究中，他们发现一组 49 名有反复尿路感染病史的白人女性的 P 表型分布没有任何特殊性。

Lichodziejewska-Niemierko 等（1995）检查了 P 抗原、Lewis 血型表型（ 618983 ） 和分泌者（ 182100） 的分布） 65 名大肠杆菌 UTI 患者（20 名无症状菌尿，20 名放射学正常的膀胱炎和 25 名反流性肾病）和 45 名从未经历过 UTI 发作的健康对照的状态。Lewis 血型抗原的分布在所有 UTI 组和对照组中相似。反流性肾病组非分泌者的发生率与对照组相似。P1 表型存在于 100% 的无症状菌尿患者，80% 的膀胱炎患者和对照组，仅 44% 的反流性肾病患者。在 45% 的无症状菌尿患者、30% 的膀胱炎患者、12% 的反流性肾病患者和 22% 的对照个体中观察到 P1/非分泌型联合表型。P2/分泌物表型在 44% 的反流性肾病患者和仅 11% 的对照组中得到证实。数据向作者表明，P2 血型可防止无症状的尿路定植，但与导致反流性肾病瘢痕形成的感染类型有关。似乎作为非分泌者不会导致肾瘢痕形成，并且 P2/分泌者联合表型可能与反流性肾病的易感性有关。

▼ 群体遗传学
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表型 p，最初称为 Tj（a-），很少见（Race and Sanger, 1975）。在瑞典的西博滕县（Cedergren，1973 年），p 表型的频率相对较高，在俄亥俄州福尔摩斯县的 Old Order Amish 中也发现了相同的罕见血型，其中 Tj（a-） 基因是追溯 Schwartzentruber 阿米什家族的几代人（ Lehmann, 1991 ）。p 表型患者具有抗 P、抗 P1 和抗 P（k） 抗体（统称为抗 Tj（a）），如 ABO 系统中的抗 A 和抗 B。

Roychoudhury 和 Nei（1988）列出了等位基因变异的基因频率数据。

▼ 历史
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通过免疫化学研究，Naiki 和 Marcus（1975）将 P（k） 和 P 血型抗原分别鉴定为神经酰胺三己糖苷（CTH） 和球苷，并提出了 P1 抗原的结构。尽管 P1 和 P（k） 决定簇具有相同的终端二糖，但 CTH 不会抑制抗 P1，并且 P1 抗原不会与抗 P（k） 血清发生反应。进一步的研究表明 P、P1 或 P（k） 抗原之间没有交叉反应。这些作者提出 P1 和 P2 抗原（新命名法中的 P 和 P1）不是等位基因，即至少有 2 个基因座决定了 P 系统血液表型。

Greiner 等人在研究了与肢端角化症（ 101850 ） 相关的一个大家族中（1983）发现了 HLA 和 P 连锁的建议（在 theta 0.27 时最大 lod 为 1.48）。Keats 等人报告了类似的数据（1979）。