伴有小脑萎缩和运动功能障碍的神经发育障碍

伴有小脑萎缩和运动功能障碍的神经发育障碍（NEDCAM） 是一种常染色体隐性遗传病，其特征是全身发育迟缓，伴有明显的运动异常，主要是轴性肌张力减退、步态共济失调和四肢痉挛。受影响的个体有认知障碍和语言延迟；脑成像显示小脑萎缩。严重程度是可变的（Kour 等人的总结，2021 年）。

▼ 临床特点
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库尔等人（2021）报告了来自 22 个不相关家庭的 30 名患有类似神经发育障碍的患者。这些患者年龄从 18 个月到 31 岁不等，是在 GeneMatcher 程序的帮助下从临床或研究中心的几个不同队列中确定的。来自2个无血缘关系的严重感染家庭的3名患者在3岁前死亡；他们被怀疑患有 SMA1（ 253300）。所有患者均出现整体发育迟缓，伴有认知障碍和言语和语言迟缓，但以异常运动技能为主。几乎所有人都有轴性肌张力减退，反射减弱或消失，而其他人也有四肢肌张力亢进，反射活跃。一些较年轻的患者不能行走，但那些能够行走的患者步态不稳。脑成像显示所有患者的小脑萎缩，少数有小脑发育不全的证据。该疾病主要遵循静态过程，但有些表现出症状的进展。在大约一半的患者中进行的电生理学研究显示出不同的异常，最符合具有中枢和周围神经元病或神经病特征的神经源性过程，包括脊髓前角细胞受累。

▼ 遗传
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Kour 等人报道的家庭中 NEDCAM 的遗传模式（2021）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在来自 22 个无关 NEDCAM 家庭的 30 名患者中，Kour 等人（2021）鉴定了 GEMIN5 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，607005.0001 - 607005.0007）。通过外显子组测序发现的突变与可获取父母遗传材料的家庭中的疾病分离。这些突变在gnomAD数据库中不存在或以非常低的频率存在。有 22 个错义变异和 8 个假定的功能丧失变异，移码、无义或剪接位点，但没有患者有 2 个功能丧失变异。突变分布在整个基因中，没有明显的基因型/表型相关性。来自 L1068P（ 607005.0001 ） 和 H913R（ 607005.0002 ）患者的重编程 iPSC 神经元） 突变显示 GEMIN5 蛋白水平显着降低（降低 70-80%），这是由于与对照相比蛋白质不稳定，以及异常的亚细胞分布，细胞质中的 GEMIN5 减少，但细胞核中的表达正常。L1068P 突变体在细胞质中显示出分散的点状表达。这些异常对应于其他 GEMIN 蛋白水平的降低，表明 snRNP 复合物的破坏和组装受损。HEK293 细胞中 GEMIN5 基因的敲低导致类似的异常，并有剂量依赖性效应的证据。突变细胞显示 SMN1 减少（ 600354） 水平与对照相比。对 iPSC 衍生的具有 H913R 突变的分化神经元的转录组分析显示，与来自经典脊髓性肌萎缩症（SMA1; 253300 ）患者的细胞相比，基因表达存在差异，这表明存在独特的转录特征，尽管存在一些重叠。与对照相比，突变的 GEMIN5 细胞显示出不同的剪接基因。库尔等人（2021）得出的结论是，突变破坏了 snRNP 复合物，导致 RNA 介导的基因表达缺陷。

▼ 动物模型
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库尔等人（2021）发现果蝇中 gemin5 基因直系同源物“尸僵”的敲低是蛹致死的，这表明存在严重的晚期发育缺陷。与对照组相比，神经元 gemin5 敲低的果蝇有运动缺陷、寿命缩短和神经肌肉接头处的小块。