关节畸形多重先天性 6

先天性关节弯曲症 6（AMC6）是一种严重的骨骼肌常染色体隐性遗传病，在子宫内出现症状。怀孕通常会因羊水过多和胎动减少而复杂化。受影响的个体有先天性关节挛缩、面部畸形、远端骨骼异常、手和马蹄足握紧，以及胎儿水肿引起的水肿。胎儿死亡或终止妊娠通常发生在超声检测异常后。那些存活到出生的人有明显的肌张力减退，没有自发运动、呼吸功能不全、关节弯曲和多发性翼状胬肉。骨骼肌发育不全、未成熟且发育不全，具有线状杆、肌节发育不良和横纹不良。婴儿期死亡通常发生（总结Ahmed 等人，2018 年，Rocha 等人，2021 年）。

有关 AMC 遗传异质性的讨论，请参阅 AMC1（ 617468 ）。

▼ 临床特点
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Wallgren-Pettersson 等人（1999）指出，线状体肌病的表型分类很困难，因为疾病谱形成一个连续体；然而，作者描述了与 NEB 基因突变相关的两种主要形式：“典型”形式（NEM2；256030）和“严重”形式，与 AMC6 一致。患有 AMC6 的人患有严重疾病，其特征是出生时没有自发运动或呼吸。这些患者在出生时常有挛缩或骨折，从未实现孤立坐立或行走，并且早逝。

Wallgren-Pettersson 等人（2002）报道了来自 5 个家庭的 7 名患者通过 NEB 基因突变确认患有严重 NEM2。4 例妊娠合并羊水过多，4 例患者出现关节弯曲。大多数受影响的婴儿没有表现出自主呼吸或反重力运动。据报道，这些家庭之前曾发生过数次婴儿死亡或流产。1 个家庭中的两个受影响的兄弟有大囟门、低位耳朵、拇指内收、尿道下裂和小阴茎。另一个受影响的孩子有腭裂、翘脚和未降睾丸。死亡发生在 30 分钟到 19 个月大之间。肌肉活检显示高达 90% 的肌肉纤维中存在线状体。Pelin 等人此前曾报道过法国血统的家庭 1（1999）。

劳勒等人（2011）报道了一个家庭，其中 2 名同胞患有致命的 AMC。两次怀孕都因羊水过多、胎动弱和分别在妊娠 37 周和 31 周时出现早产而变得复杂。患者出生时小关节和大关节严重挛缩。他们有呼吸窘迫和营养不良的肌张力减退。一个人有畸形的面部特征，包括宽阔突出的前额、下斜的睑裂、小颌骨、球鼻、腭裂和低位、向后旋转的耳朵。他还有一个小阴茎和隐睾症。两个同胞都在生命的最初几天或几周内死亡。骨骼肌活检显示纤维大小的变化和线状体棒的存在。

约纳特等人（2012）报告了 4 例不相关的妊娠，在 AMC6 胎儿中产前超声检查结果异常。在每个家庭中，父母中有 1 人或两人是德系犹太人后裔。产前超声显示羊水过多、胎动减少、畸形足和双手紧握。所有患者在出生后均表现出严重的肌张力低下，并且都在出生后的头几个月内死亡。

在对与肌病相关的 nebulin 基因突变的 159 个家庭进行详细审查和更新时，Lehtokari 等人（2014）指出，最常见的相关表型是线状体肌病（90% 的家庭）。在这个广泛的类别中，有一系列的严重性。此外，一些NEB突变家族的表现更加多样化，包括无线状体的早发性远端肌病（4个家族）、远端形式的线状体肌病（3个家族）、全身性肌无力的核心杆状肌病（3个家族），儿童期发病的远端肌病，杆状和核（3 个家族），以及胎儿运动不能/致命性多发性翼状胬肉综合征（3 个家族），与 AMC6 一致。

托德等人（2015）报道了双胞胎男性胎儿，由近亲父母怀上，他们出现胎儿运动不能和致命的多发性翼状胬肉综合征。产前超声显示两个胎儿均有严重水肿，妊娠 16 周时终止妊娠。尸检显示关节挛缩符合先天性关节弯曲症（AMC）、双侧滑脱、多发性翼状胬肉、眼距过宽和囊性湿疹。未获得肌肉组织。先前的胎儿在妊娠 19 周时因胎儿水肿而被治疗性流产。

阿卜杜拉等人（2017 年）报告了 2 名男性胎儿，其由埃及血缘父母受孕，他们出现胎儿运动不能和致命的多发性翼状胬肉综合征。两次怀孕都因羊水过多和胎儿水肿而复杂化。妊娠 18 周时对第二个胎儿的产前超声显示生长受限、胎儿运动不能、囊性湿疹、水肿、心包积液、胸水和屈曲畸形。终止妊娠，尸检证实多发翼状胬肉和挛缩；还注意到畸形特征，包括眼距过宽、下斜的睑裂、长人中和低位耳朵。未进行肌肉活检。

Feingold-Zadok 等（2017）报告了来自 3 个无关家庭的 7 名 AMC6 患者。家庭 1 是德系犹太人后裔，家庭 2 是中国/英国血统，家庭 3 是韩国人。在一些怀孕中注意到胎动不良和羊水过多。除了其中一次怀孕外，其他所有怀孕都终止了；其余患者没有自发运动，并在 8 周大时死亡。胎儿超声显示畸形足、握紧双手、颈部厚度增加/囊性湿疹、肋骨短，以及关节挛缩的证据，包括弯曲的手腕和交叉的手臂和脚。少数患者有水肿或积水。进行肌肉活检时，显示线状体肌病。

艾哈迈德等人（2018 年）报告了 2 名同胞在 26 至 27 周妊娠时死产，原因是产前超声检测到的多个先天性异常并经尸检证实。特征包括多处挛缩的 AMC、手足畸形、颈部织带和多处翼状胬肉的胎儿水肿。其他畸形特征包括小颌骨、鼻梁凹陷、短睑裂、眼距过宽、内眦褶皱、低位耳朵、小嘴和长人中。骨骼肌检查显示肌发育不全，骨骼肌完全没有分化和脂肪组织替代。

罗查等人（2021）报道了一名男性胎儿，其父母是黎巴嫩近亲，其产前影像学显示多处异常。妊娠 13 周时，超声显示颈部半透明层增厚、全身水肿伴胸腔积液、小颌畸形、腭裂、肾积水，肢体活动严重减少。双手紧握，双腿交叉，暗示AMC。在妊娠 17 周时终止妊娠。尸检发现多发翼状胬肉、挛缩、脊柱侧弯、阴囊未形成、畸形足和四肢肌肉萎缩。显着的畸形特征包括眼距过宽、扁平的面部轮廓、下颌小颌畸形、腭裂和低位后旋耳朵。其他内脏异常包括胸水、肺发育不全、小心脏室间隔缺损、肾积水、肠旋转不完全和曲细精管缺损。骨骼肌管非常不成熟，大部分没有规则的横纹。电子显微镜显示骨骼肌组织中未成熟的肌节结构和迷你棒状结构。

▼ 遗传
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Lawlor 等人报道的 AMC6 在家庭中的遗传模式（2011）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在 2 个同胞中，出生于无血缘关系的法国父母（家庭 3），与 AMC6、Pelin 等人一起出生（1999）鉴定了 NEB 基因中的复合杂合突变移码突变（ 161650.0003和161650.0004 ）。每个未受影响的亲本对 1 个突变是杂合的，证实了分离和常染色体隐性遗传。尽管佩林等人（1999）根据当时可用的临床数据，将这些儿童报告为典型的线状体肌病-2（NEM2; 256030 ），Wallgren-Pettersson 等人（2002）指出，在复查时，这些患者（他们报告中的家庭 1）患有严重的关节畸形，没有自发运动；两个婴儿都在出生后的最初几周内死亡。

约纳特等人（2012）报告了 4 例不相关的妊娠，在 AMC6 胎儿中产前超声检查结果异常。在每个家庭中，父母中有 1 人或两人是德系犹太人后裔，在患者和未受影响的父母中发现NEB 基因（ 161650.0007 ）中常见的外显子 55 缺失处于杂合状态。在 3 名患者中发现了第二个致病性 NEB 突变；无法在其中一名患者中发现第二个突变。

在双胞胎男性胎儿中，由近亲父母怀上 AMC6，托德等人（2015）鉴定了 NEB 基因中的纯合无义突变（R974X; 161650.0010 ）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。在来自另外 3 个被诊断患有胎儿运动不能的家庭的受影响患者中，发现了 NEB 基因中的杂合剪接位点、移码或截断突变。在这些患者中没有发现第二个致病突变，但有常染色体隐性遗传的证据，表明受影响的胎儿携带第二个致病变异。托德等人（2015）注意到 nebulin 基因的突变筛查困难，因为它的大小很大，而且下一代测序数据可能无法准确识别致病性小拷贝数变异。这 4 个家庭是从出生前或出生时明显患有严重神经肌肉疾病的 38 个家庭的队列中确定的。

在双胞胎男性胎儿中，由埃及近亲父母（第 9 家）怀上 AMC6，Abdalla 等人（2017）鉴定了 NEB 基因中的纯合剪接位点突变（ 161650.0011 ）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Feingold-Zadok 等人在来自德系犹太人家庭的 2 个带有 AMC6 的胎儿同胞（家庭 1）中（2017）在具有剪接位点突变的复合杂合状态下检测到 NEB 创始人外显子 55 缺失等位基因（ 161650.0007 ）。来自家族 2 和 3 的受影响患者是 NEB 基因中不同移码突变的杂合子，但在两种情况下均未发现第二个突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预测变体会导致功能丧失，与严重的表型一致。作者指出，基因的大尺寸使遗传分析更加困难。

在 2 个带有 AMC6 的同胞胎儿中，Ahmed 等人（2018）鉴定了 NEB 基因中的复合杂合无义突变（Y6262X，161650.0014和 Y6327X，161650.0015）。通过全基因组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。Lehtokari 等人此前曾报道过该家族（2014）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

在一个男性胎儿中，由黎巴嫩近亲父母怀上 AMC6，Rocha 等人（2021）鉴定了 NEB 基因中的纯合剪接位点突变（ 161650.0016 ）。通过下一代测序发现的突变在家庭中分离，父母双方都是杂合子携带者。gnomAD 数据库中不存在该突变。没有进行变体的功能研究。