巨囊肿-微结肠-肠蠕动减退综合征 2

Megacystis-microcolon-intestinal hypoperistalsis-2（MMIHS2）的特征是产前膀胱增大、新生儿功能性胃肠道梗阻和对全肠外营养和导尿的慢性依赖。大多数病例因营养不良和败血症而导致死亡，其次是多器官功能衰竭（Wang 等人的总结，2019 年）。

有关 MMIHS 遗传异质性的讨论，请参阅249210。

▼ 临床特点
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高蒂尔等人（2015）报道了一名阿尔及利亚男孩，他在产前超声中观察到巨囊肿和严重的羊水过少。出生时发现典型的李子肚表型（见100100），并且他是无尿症；超声证实壁厚正常的巨囊肿。他还患有严重的肺发育不良，需要辅助通气。婴儿从未通过胎粪，并且在 3 周时，转运研究显示十二指肠远端的肠道没有混浊；钡剂灌肠显示远端结肠丝状混浊，盲肠无混浊，与小结肠一致。超声心动图正常，动脉导管自行闭合。婴儿在血流动力学恶化和多器官衰竭后死亡。

耶特曼和斯塔尔（2018）研究了一名早产男婴，他患有 MMIHS，并伴有先天性瞳孔散大和感音神经性听力损失、肺部疾病、肺动脉高压和轻度主动脉扩张等其他临床特征。他活到 18 个月大，但膀胱或肠道功能没有显着改善。产前超声显示膀胱扩张和羊水过多。出生时，他有明显的腹胀和呼吸暂停，需要高频通气。瞳孔固定并散瞳。胸片未提示肺发育不良。初始超声心动图显示大动脉导管未闭双向分流；3 周龄的随访显示导管已关闭，但肺动脉高压持续存在。当时没有主动脉扩张，但到 15 个月大时，观察到轻度主动脉扩张。腹部超声显示膀胱明显扩张，肾盂扩张，输尿管扩张；没有看到睾丸。婴儿不能耐受喂养，上消化道系列显示造影剂无法通过胃；他从未通过胎粪，钡剂灌肠显示严重的小结肠。2 个月时的剖腹探查术也显示了许多回肠闭锁区域。8 个月大时的食道造影显示食道扩张且扩张，运动障碍。婴儿仍然依赖呼吸机；2 个月大时的支气管镜检查显示双侧支气管软化，左下叶几乎闭塞。8 个月时的头颅 MRI 未显示血管异常，但有侧脑室扩大。他经历过反复感染，包括细菌和真菌败血症、腹膜炎、肾盂肾炎和肺炎；在 18 个月大时，他的病情恶化并发展为多器官衰竭，最终导致死亡。

▼ 遗传
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Gauthier 等人报道的阿尔及利亚家族中 MMIHS2 的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 细胞遗传学
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克洛斯等人（2019 年）报道了一名 7 岁女孩，其父母为非血缘的德国和匈牙利父母，在产前检测到巨囊肿并在产后确诊，并伴有小结肠，确立了 MMIHS 的诊断。肠组织的免疫组织化学显示广泛的平滑肌紊乱和肌层相对增生。先证者也有远视、强直性瞳孔反应受损和调节缺陷，以及运动发育迟缓。在 6 岁时检测到生长激素缺乏症和中枢性甲状腺功能减退症，而在 7 岁时她表现出相应的身材矮小。ACTG2 基因的测序（ 102545）为阴性，随后对 MYH11 的测序揭示了 P127S 错义变异的杂合性，该变异是从她未受影响的父亲那里继承的，在 NHLBI 外显子组变异服务器或 gnomAD 数据库中未发现。还发现先证者在染色体 16p13.11 处有 1.3-Mb 杂合缺失，涉及 MHY11 和其他 14 个基因，这是从她母亲那里遗传的。此外，在先证者中检测到 16q24.1 的父系遗传 1-Mb 重复，包含 7 个基因，作者认为这与临床无关。作者认为，父亲作为 P127S 错义变异的杂合子携带者，可能会增加患胸主动脉瘤的风险（见132900），需要定期进行心血管随访。

▼ 分子遗传学
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在一名死于 MMIHS 的阿尔及利亚婴儿中，Gauthier 等人（2015）确定了 MYH11 基因（K1200X; 160745.0006 ）中无义突变的纯合性。他未受影响的近亲父母是该突变的杂合子，这在 323 个种族匹配的对照或公共变异数据库中没有发现。对另外 3 名 MMIHS 患者和 20 名李子肚综合征患者的 MYH11 序列分析未发现任何致病突变。MYH11 中的杂合突变以前与家族性胸主动脉瘤和动脉导管未闭有关（ AAT4 ; 132900）; 作者指出，先证者的父母和大家庭不知道有胸动脉瘤或夹层，但无法进行超声心动图研究。

在一名死于 MMIHS 的 18 个月大的男婴中，Yetman 和 Starr（2018 年）确定了MYH11基因移码突变的复合杂合性（160745.0007和160745.0008）。他未受影响的父母都是其中一个突变的杂合子，超声心动图正常，没有瞳孔散大或其他平滑肌功能障碍的证据。

在一个中国家庭中，3 名男性胎儿在产前超声检查中出现进行性巨囊肿和羊水过少，Wang 等人（2019）鉴定了 MYH11 基因中错义突变（R684H；160745.0009 ）和缺失/插入（ 160745.0010 ）的复合杂合性。未受影响的父母，没有显示出血管平滑肌疾病的证据，每个突变都是杂合的。

Maddirevula 等（2019）在他们的数据库中搜索了 799 项研究和 1,750 个临床外显子组，以查找根据 ACMG 指南有资格进行致病性或可能致病性分类的纯合变异，但所涉及的基因仅与疾病有暂时的联系。他们在一个胎儿（17-807）中确定了 MYH11 基因（c.1033+1G-A）剪接突变的纯合子，该胎儿具有大量扩张的膀胱，伴有回声肾和双侧肾积水。这是一位 27 岁母亲的第五次怀孕，她第一次怀孕时在 2 个月时自然流产，第二次因膀胱过度扩张而终止，第三次怀孕时在 7 个月时胎儿宫内死亡，并且由于波特序列，在 15 周时终止了第四次怀孕。