共济失调、意向性震颤和肌张力减退综合征，儿童期发病

儿童期发病的共济失调、意向性震颤和肌张力减退综合征（ATITHS）是一种神经发育障碍，其特征是由于儿童早期明显的共济失调、意向性震颤和肌张力减退导致的行走延迟。受影响的个体有整体发育迟缓，智力发育轻度受损和言语迟缓或学习障碍。也可能存在眼球运动异常。脑成像显示一些患者的小脑萎缩（Webb 等人的总结，2021 年）。

▼ 临床特点
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韦伯等人（2021）报告了 4 名在儿童早期出现类似神经系统疾病的无关患者。患者 1 至 3 为 3 至 4 ，而患者 4 为 22 岁女性。所有这些都在婴儿期或幼儿期出现肌张力减退、行走延迟（2 至 8 岁）、意向性震颤和共济失调步态。3例患者有内斜视或斜视，3例有阵发性强直向上凝视史，1例有眼球震颤史。最年长的患者在 20 岁出头时开始表现出言语、精细运动技能、协调性和行走能力的恶化。她出现构音障碍、言语失用、测距障碍、运动障碍和一些眼球运动异常，包括极度抬眼困难和眼跳障碍。该患者的连续成像显示小脑蚓部和半球进行性萎缩，以及肥厚性橄榄变性。其他 3 名患者的脑成像在年轻时正常。患者 1 的连续成像显示蠕虫横截面积增加，与正常生长突增一致。患者还出现全面发育迟缓，包括行走迟缓、轻度认知障碍或学习障碍，以及言语迟缓。所有人都能够接受物理、职业和言语治疗；年龄最大的病人在特殊帮助下上学。所有人都能够接受物理、职业和言语治疗；年龄最大的病人在特殊帮助下上学。所有人都能够接受物理、职业和言语治疗；年龄最大的病人在特殊帮助下上学。

▼ 遗传
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Webb 等人在 ATITHS 患者中发现的 POU4F1 基因杂合突变（2021）从头发生。

▼ 分子遗传学
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在 4 名与 ATITHS 无关的患者中，Webb 等人（2021）在 POU4F1 基因（ 601632.0001 - 601632.0004 ）中鉴定了从头杂合突变。通过外显子组测序发现突变。3 名患者发生移码突变，预计会导致功能丧失和单倍体不足，1 名患者在保守残基（Q306R; 601632.0001 ）处具有错义变体，其在体外被证明具有降低的转录活性。没有进行移码变体的功能研究，但作者指出，纯合无效 Pou4f1 小鼠的运动不协调，与患者中看到的共济失调表型一致，以及行为和解剖缺陷（见动物模型）。

▼ 动物模型
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向等人（1996）产生了杂合子和纯合子 Pou4f1 突变小鼠。虽然杂合缺失（Pou4f1 +/-）小鼠在生长和行为方面与野生型无法区分，但 Pou4f1 -/- 小鼠的肢体和躯干运动不协调，以及哺乳减少，导致 24 小时龄死亡。此外，Pou4f1 -/- 小鼠的三叉神经节、内侧缰核、红核、下橄榄核和模糊核中的神经元丢失。