血管性水肿，遗传性，4

遗传性血管性水肿-4（HAE4）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是发作性皮下或粘膜下水肿，通常在成年期发病。肿胀最常见于面部和舌头，有时会导致气道闭塞，从而导致死亡。喉部、腹部和四肢也可能受累。循环 C1 抑制剂（C1INH）水平和功能以及纤溶酶原水平和活性均正常。虽然该疾病是常染色体显性遗传，但有证据表明不完全外显、多变的表现力和女性占优势。发作可能由压力、口服避孕药、ACE 抑制剂和血管紧张素 II 受体阻滞剂引发。发病机制被认为是由于纤溶酶功能改变导致缓激肽释放增加。113503 ）拮抗剂（Farkas 等人的总结，2021 年）。

有关 HAE 遗传异质性的讨论，请参阅106100。

▼ 临床特点
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博克等人（2018）报道了来自 4 个不相关的多代家庭（AD 家族）的 18 名患有遗传性血管性水肿且 C1INH 水平正常的受影响个体。随后，又确定了 9 名无关先证者，共有来自 13 个家庭的 60 名有症状的患者。有47名受影响的女性和13名受影响的男性。出现症状的中位年龄为 30.5 岁（范围，5-72 岁），血管性水肿发作的平均持续时间为 20.6 年（范围，1-72 岁）。患者皮肤反复肿胀，主要影响面部、嘴唇和舌头；喉部有时受累。舌头肿胀很常见，有时与呼吸困难、声音变化和即将窒息有关。两名女性分别在 36 岁和 47 岁时因舌头肿胀和上呼吸道阻塞而窒息死亡。部分患者出现手臂或手、脚或腿、腹部肿胀；没有人有生殖器肿胀。在 14% 的女性中，第一个症状出现在开始口服避孕药后，表明雌激素的影响，尽管没有报告怀孕期间疾病的发病或恶化。3 名妇女的纤溶酶原活性在正常范围内。两名患者成功接受了氨甲环酸治疗，氨甲环酸是一种抗纤维蛋白溶解剂并能抑制纤溶酶。这些发现表明纤维蛋白溶解在疾病发病机制中的作用。3 名妇女的纤溶酶原活性在正常范围内。两名患者成功接受了氨甲环酸治疗，氨甲环酸是一种抗纤维蛋白溶解剂并能抑制纤溶酶。这些发现表明纤维蛋白溶解在疾病发病机制中的作用。3 名妇女的纤溶酶原活性在正常范围内。两名患者成功接受了氨甲环酸治疗，氨甲环酸是一种抗纤维蛋白溶解剂并能抑制纤溶酶。这些发现表明纤维蛋白溶解在疾病发病机制中的作用。

Dewald（2018）报告了 3 个不相关的多代德国家庭，其中共有 13 名女性和 5 名男性患有 HAE。临床细节有限，但都有反复发作的血管性水肿，经常影响舌头。C1抑制剂水平正常。

药师治等（2018）报告了 2 个无血缘关系的日本家庭，其中每个家庭中有 2 名成员通过遗传分析证实了 HAE4。家族 1 的先证者是一位 97 岁的女性，她在 94 岁时首次出现舌头血管性水肿。她一直在服用 ACE 抑制剂并停药。3 个月后她再次发生，由于气道阻塞需要插管。她 65 岁的儿子在 35 岁时接受了手术后出现了一次唇部血管性水肿。据报道，其他几名家庭成员也受到了影响，但他们要么已故，要么不同意进行基因研究。第二个家庭的先证者是一名 46 岁的女性，她在 26 岁时首次出现血管性水肿。多年来她多次发作，通常累及舌头和面部，很少累及喉部或腹部，这可能是由以下因素引发的旅行或睡眠不足。她用氨甲环酸成功治疗。一位姐姐在牙科治疗期间发生了 2 次发作，未经治疗即痊愈。所有人都具有正常的 C1 抑制剂水平。

贝尔贝齐尔等（2018）报告了来自 3 个无关的法国家庭的 10 名 HAE4 患者。七名患者是女性。中位发病年龄为 23 岁（范围，6-64 岁），诊断中位延迟 24 年（范围，5-47 岁）。大多数人的攻击涉及面部、嘴唇、耳鼻喉区域、舌头和腹部。四肢没有受到影响。C1INH 均正常，纤溶酶原活性除 1 外均正常。4 名患者报告因服用 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体阻滞药物而触发。口服避孕药加重了 2 名患者的发作。2 例患者使用氨甲环酸进行长期预防有效。艾替班特也导致临床改善。

法卡斯等人（2021）报道了一名患有 HAE4 的 60 岁女性，她在 PLG 基因（ 173350.0011 ）中携带了常见的 K330E 突变。她在 17 岁时第一次发作，随后 20 年没有任何症状，直到她因高血压而开始使用 ACEI，这与发作的再激活有关。她也有该病的家族史，主要表现为舌头、面部和喉部反复水肿。她的儿子也携带 K330E 突变，但没有症状。

▼ 临床管理
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在 2 名 HAE4 患者中，Bork 等人（2018）发现用抗纤溶和抑制纤溶酶的氨甲环酸治疗是有效的。用缓激肽 B2 受体拮抗剂治疗另外 2 名患者减少了发作频率。

▼ 遗传
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Bork 等人报告的家庭中 HAE4 的遗传模式（2018）与常染色体显性遗传一致。有 1 个家族存在不完全外显的证据。

Dewald（2018）报告的家族中 HAE4 的遗传模式与常染色体显性遗传一致，具有不完全外显率、年龄依赖性外显率和可变表达性。

▼ 分子遗传学
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在来自 13 个与欧洲血统无关的 HAE4 家族的 60 名患者中，Bork 等人（2018）在 PLG 基因（K330E; 173350.0011 ）的外显子 9 中发现了杂合错义突变。通过全外显子组测序或下一代测序发现并通过Sanger测序证实的突变与家族中的疾病分离。有 1 个家族存在不完全外显的证据。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但研究的 3 名患者具有正常的纤溶酶原活性。作者假设了创始人效应。

在来自 3 个不相关的多代德国 HAE4 家庭的 18 名患者中，Dewald（2018）鉴定了 PLG 基因中 K330E 突变的杂合性。患者血浆的等电聚焦确定了与对照组不同的 PLG 蛋白条带。研究结果表明，该突变对纤溶酶原的糖基化产生了一定的定量和定性影响。K330E 取代位于 kringle 3 结构域中，对于结合很重要，使纤溶酶原或纤溶酶能够与其他蛋白质配体相互作用。该残基在人类中是保守的，但在所有其他检查的物种中是谷氨酸残基，表明该突变实际上逆转了人类 K3 序列的进化，并对应于祖先氨基酸状态的重现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但Dewald（2018）推测该突变可能会影响结合伴侣的亲和力，从而产生功能性后果，特别是对调节循环血管活性物质的激肽途径。

药师治等（2018）在来自 2 个无关日本家庭的 4 名受影响患者中发现了杂合 K330E 突变。未对该变体进行功能研究，但报告证实该突变可在不同种族人群中发现。这些突变是通过对 20 名 HAE 和 C1INH 水平正常的日本先证者的 PLG 基因外显子 9 的直接测序发现的。

贝尔贝齐尔等（2018）在来自 3 个无关的法国 HAE4 家族的 10 名患者中发现了 K330E 突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。患者属于接受基因检测的 15 个家庭的队列，因此占 20%。

在一名 52 岁的希腊男子和他 15 岁的儿子与 HAE4 中，Loules 等人（2020）鉴定了 PLG 基因中的杂合错义突变（V728E; 173350.0012 ）。通过靶向基因面板发现的突变与家族中的疾病隔离。该男子 10 岁无症状的女儿也携带该变异，表明外显不完全。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计它会影响纤溶酶原/纤溶酶系统和激肽途径，导致血管通透性改变。临床细节有限，但患者的 C1INH 水平正常。

法卡斯等人（2021）报道了一名 60 岁女性（患者 E385）患有 HAE4 和常见的 PLG K330E 突变。她是从 124 名来源不明的 HAE 患者中识别出来的，这些患者的细胞在一个储存库中，并进行了回顾性测试。她的儿子也携带 K330E 突变，但没有症状。未对该变体进行功能研究，但作者推测 K330E 变体导致纤溶系统激活增强，产生纤溶酶、激肽-激肽释放酶系统激活和缓激肽释放。