伴有小儿癫痫痉挛的神经发育障碍

婴儿癫痫性痉挛性神经发育障碍（NEDIES） 的特征是在出生后第一年内出现严重且频繁的癫痫性痉挛。受影响的个体会出现全面发育迟缓，包括行走延迟和言语不佳或缺失。更多可变特征可能包括整体生长不良、高拱形腭和脑成像延迟的髓鞘形成（Fatima 等人的总结，2021 年）。

▼ 临床特点
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法蒂玛等人（2021）报道了 2 名无关患者，一名 3 岁的中国男孩（家庭 3）和一名 5 岁的日本女孩（家庭 4），他们在出生后第一年的脑电图上出现了与心律失常相关的早发性频繁癫痫痉挛. 注意到 1 名患者的癫痫发作是局灶性的，而另一名患者的癫痫发作是肌阵挛。一名患者在手术后没有癫痫发作，另一名患者对药物有反应。两人的智力发育都有中度至重度受损。中国男孩3岁走路，2岁说几句话；他还有一个高拱的上颚。这个日本女孩在 5 岁时不能走动且不会说话；她的整体发育也很差，眼距过长，内眦褶皱和内斜视。脑成像显示中国男孩的髓鞘形成延迟，而日本女孩则正常。

▼ 遗传
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Fatima 等人在 NEDIES 患者中鉴定出 NCDN 基因中的杂合突变（2021）从头发生。

▼ 分子遗传学
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在 2 个与 NEDIES 无关的儿童中，Fatima 等人（2021）鉴定了 NCDN 基因中的从头杂合错义突变（W498R，608458.0001和 P652L，608458.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。与对照相比，CRISPR/Cas9 介导的人神经元细胞中 NCDN 基因的敲低导致神经突缩短，神经突数量减少。这些缺陷可以通过野生型 NCDN 的表达来挽救，但不能通过错义变体来挽救。体外研究表明，这些突变与 ERK1（ 601795 ）/ ERK2（ 176948 ） 的磷酸化显着降低有关，这表明 mGluR5（GRM5; 604102 ） 的激活受损）。NCDN 缺陷神经元细胞的电生理研究表明，与野生型相比，静息膜超极化和复极化率增加，这与可能导致癫痫发作的电生理特性改变一致。作者假设在这些情况下存在显性负效应。一名无血缘关系的 13 岁法国男孩（家庭 2）具有较轻的神经发育障碍，具有重叠特征但没有癫痫发作，被发现在 NCDN 基因中携带杂合错义变异（R478E；608458.0003）。法蒂玛等人（2021）还确定了 3 名同胞，出生于巴基斯坦近亲父母（家庭 1），具有较轻的表型和罕见的癫痫发作，与 NCDN 基因中的纯合错义变异相关（E433Q；608458.0004）。因此，该家族的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。后两种变体都不能挽救 NCDN 缺失的神经元细胞中的神经突生长缺陷；然而，它们对 ERK 磷酸化没有明显影响。作者建议这些变体可能以不同的方式改变 NCDN 的功能。此外，作者建议 E433Q 变体可能充当亚型，因为杂合子携带者父母不受影响。