免疫缺陷 81

Immunodeficiency-81（IMD81）是一种常染色体隐性复杂疾病，在婴儿早期出现反复感染，包括真菌感染，与 T 细胞、中性粒细胞和 NK 功能障碍有关。B 细胞也可能表现出成熟异常。其他特征包括自身免疫性溶血性贫血和异常血小板聚集，表明是一种具有广泛造血功能障碍的复杂疾病。该疾病是由细胞内信号通路缺陷引起的（Lev 等人的总结，2021 年）。

▼ 临床特点
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列夫等人（2021）据报道，一名男婴由巴勒斯坦近亲父母所生，患有复杂的免疫缺陷。他在出生后的最初几个月出现复发性皮肤脓肿、皮疹和对类固醇治疗有反应的自身免疫性溶血性贫血。他在接种卡介苗后出现了红色、水肿的皮肤斑块和肿胀的淋巴结。他感染了曲霉，包括导致脓肿和癫痫发作的烟曲霉，以及 CMV。10 个月大时，他接受了造血干细胞移植，但 30 天后死于并发症。详细的免疫检查显示 CD8 T 细胞增加，CD4 T 细胞比例低。残留的 CD4 T 细胞偏向于中央记忆表型，而 CD8 T 细胞与终末分化的 T 效应记忆 RA（TEMRA）表型一致。外周 T 淋巴细胞增殖受 PHA 和抗 CD3 影响；这种缺陷对 IL2 治疗有部分反应（147680）。CD4 T 细胞减少了细胞因子的产生，包括 γ-干扰素（IFNG；147570），尽管一些分化的 CD8 T 细胞产生了 IFNG。T 细胞受体（TCR）延伸环（TREC）减少，表明胸腺活性低。患者 T 细胞完全没有钙动员，并且在用抗 CD3 刺激后无法分泌细胞因子，这表明 TCR 下游的细胞内信号通路存在缺陷。B 细胞数量正常，但类别转换记忆 B 细胞减少，幼稚或未成熟 B 细胞增加，表明 B 细胞受体信号传导存在缺陷。NK 细胞数量也正常，但脱粒受损，可通过表达 IL2 部分挽救。与对照组相比，患者中性粒细胞功能失调，反应受损，超氧化物产生和细菌杀伤减少，趋化性降低，这与患者的真菌感染一致。尽管血小板计数正常，但患者的血小板显示聚集减少，特别是对胶原蛋白的反应。患者成纤维细胞显示细胞骨架组装受损，表明肌节蛋白聚合减少。

▼ 遗传
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Lev 等人报道的家族中 IMD81 的遗传模式（2021）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在一个男婴中，出生于巴勒斯坦近亲父母，患有 IMD81，Lev 等人（2021）在 LCP2 基因（ 601603.0001 ）中发现了一个纯合剪接位点突变，导致一个亚形等位基因。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。详细的功能研究表明，该突变通过导致下游分子磷酸化降低和钙动员受损来破坏信号通路。用野生型 LCP2 转导患者原代 T 淋巴细胞，部分挽救了 CD69（ 107273）表达和部分挽救钙动员的缺陷。作者注意到与 Lcp2 缺失小鼠研究的相似之处（参见动物模型）。

▼ 动物模型
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衔接蛋白 SLP76（LCP2）在 T 淋巴细胞和骨髓细胞中表达，是 ZAP70（ 176947 ）和 SYK（ 600085 ）的底物。Pivniouk 等（1998）通过胚胎干细胞中的同源重组在小鼠中产生 SLP76 无效突变，以评估 SLP76 在 T 细胞发育和激活中的作用。SLP76 缺陷小鼠表现出皮下和腹膜内出血和生存能力受损。淋巴细胞分析显示胸腺发育严重受阻，缺乏双阳性 CD4+8+ 胸腺细胞和外周 T 细胞。该块不能通过用抗 CD3 的体内治疗来挽救。TCR-β 基因座的 VDJ 重排没有受到明显影响。B细胞发育正常。这些结果表明，SLP76 收集了所有驱动双阳性胸腺细胞发育和扩增的前 TCR 信号。

克莱门茨等人（1999）描述了缺乏 SLP76 的小鼠的胎儿出血和围产期死亡率。尽管在没有 SLP76 的情况下巨核细胞和血小板发育正常进行，但胶原诱导的血小板聚集和颗粒释放明显受损。此外，用胶原蛋白处理缺乏 SLP76 的血小板未能引起磷脂酶 C-γ-2 的酪氨酸磷酸化，这表明 SLP76 在 PLC-γ-2 激活的上游起作用。数据提供了在 SLP76 缺陷小鼠中观察到的胎儿出血的潜在机制，并表明 SLP76 表达是血小板和 T 淋巴细胞中最佳受体介导的信号转导所必需的。

库马尔等人（2005）用缺乏 LCK（153390）结合区（氨基酸 185 至 194）的Slp76 重建 Slp76 -/- 小鼠。重组小鼠的胸腺细胞数量发生了改变，阳性选择受损，细胞凋亡增加，外周 T 细胞数量减少。反过来，T 细胞表现出体外和体内功能受损。库马尔等人（2005）得出结论，SLP76 的 LCK 结合区对于 T 细胞抗原受体信号传导和正常 T 细胞发育和功能是必不可少的。