自身炎症综合征，家族性，有或没有免疫缺陷

伴有或不伴有免疫缺陷的家族性自身炎症综合征（AISIMD）的特征是各种自身免疫特征的发作，通常发生在生命的最初几十年，尽管有报道称其发病较晚。典型特征包括自身免疫性血细胞减少症、溶血性贫血、血小板减少症和淋巴结病。更多可变特征可能包括自身免疫性甲状腺炎、银屑病或湿疹、肾炎、肝炎和系统性红斑狼疮的症状（SLE；见152700）。部分患者可能有反复感染或急性感染加重病情。实验室研究显示不同的发现，通常是幼稚 B 细胞数量减少、淋巴细胞减少和偏态亚群、低丙种球蛋白血症、自身抗体的存在和过度炎症状态。该疾病显示常染色体显性遗传，外显率不完全（Hadjadj 等人的总结，2020 年）。

▼ 临床特点
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Thaventhiran 等人（2020）报告了 2 名不相关的患者反复感染和自身免疫相关疾病。指示病例是一名 35 岁的女性，自童年起就有反复上呼吸道和下呼吸道感染的病史。在 14 岁时，她被发现患有低丙种球蛋白血症，并被诊断出患有原发性免疫缺陷（CVID）。她也有免疫性血小板减少症（ITP）、慢性肉芽肿性葡萄膜炎、急性肝炎和肉芽肿性淋巴细胞间质性肺病病史。她对类固醇和利妥昔单抗的治疗有部分反应，表明存在潜在的自身免疫性病因。第二名患者是一名 14 岁的女孩，她在 9 岁时出现反复的细菌和病毒感染。她还患有湿疹、斑秃、ITP、自身免疫性溶血性贫血和自身免疫性中性粒细胞减少症，提示 Evans 综合征。她患病的父亲患有自身免疫性桥本甲状腺炎、肝病引起的黄疸和慢性非感染性结肠炎。两名先证者的免疫学检查显示正常 B 细胞水平低，记忆 CD4+ T 细胞异常亚群偏向 T 辅助细胞，T 调节细胞数量减少。

李等人（2020）报道了 2 名无关的自身免疫性血小板减少症、中性粒细胞减少症和溶血性贫血患者，导致临床诊断为 Evans 综合征。患者 1 在 5 个月大时出现发烧、中耳炎、口腔溃疡和腹泻。他后来发展为自身免疫性溶血性贫血、中性粒细胞减少症和 ITP。患者 2 是一名 17 岁的男孩，他在 14 岁时被诊断出患有 ITP。他后来出现持续性中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症。他没有重大感染史。两名患者的实验室研究显示 T 细胞数量轻度减少，主要是幼稚 IgD+ CD27-B 细胞和低或正常的调节性 T 细胞。尽管两者都降低了循环免疫球蛋白，但破伤风和肺炎球菌疫苗的滴度具有保护作用。17岁时，患者 2 出现了与 SARS-CoV-2 感染相关的多系统炎症性疾病。实验室研究显示自身免疫性溶血性贫血、T 细胞淋巴细胞减少和血小板减少。C反应蛋白（CRP；123260 ）、凝血异常和广泛 T 细胞激活的证据。他被成功治疗并康复。

哈吉吉等人（2020）报告了来自 5 个无关家庭的 10 名患有各种自身免疫性疾病的患者。这些患者的年龄范围为 5 至 64 ，通常在生命的第一个（6 名患者）或第二个（3 名患者）十年中出现自身免疫症状。一名患者在 44 岁时出现症状。5 名患者患有自身免疫性血细胞减少症，4 名患者患有器官特异性自身免疫病，包括甲状腺炎、乳糜泻、银屑病、脊柱关节炎和肝炎，2 名符合系统性红斑狼疮（SLE；见152700）的诊断标准）皮肤（盘状狼疮）或肾脏（肾小球肾炎）受累。两名患有良性淋巴结病和肝脾肿大的儿童在临床上被诊断为 Evans 综合征。另一名患者发展为霍奇金淋巴瘤。除了 1 名反复发生支气管肺感染的患者外，其他患者均未出现感染并发症。免疫检查显示出不同的异常，包括低数量的转换记忆 B 细胞和可能的自身反应性 B 细胞水平升高。测试的 9 名患者中有 8 名具有自身抗体，包括抗核抗体（5 名患者）、Coombs 试验阳性（3 名）、抗 DNA 抗体（3 名）和抗核抗原抗体（5 名），例如抗 SSA、抗 RNP 和抗-SCL。

▼ 遗传
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Lee 等人在 AISIMD 患者中鉴定出 SOCS1 基因中的杂合突变（2020）从头发生。

Hadjadj 等人报告的家庭中AISIMD的遗传模式（2020）与具有不完全外显率的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在 2 名与 AISIMD 无关的患者中，Thavenhiran 等人（2020）鉴定了 SOCS1 基因中的杂合截短突变（ 603597.0001 - 603597.0002 ）。与对照相比，患者细胞中 SOCS1 蛋白水平降低，并且 IFN-γ（IFNG；147570）诱导的 STAT1（600555）磷酸化增加。研究结果与单倍剂量不足一致。一名患者的突变是从头发生的，另一名患者的突变是从受影响的父母那里遗传的。先证者是 1,318 人的队列的一部分，这些人主要是成人发病的原发性免疫缺陷，他们接受了全基因组测序。

在 2 个与 AISIMD 无关的男孩中，Lee 等人（2020）确定了 SOCS1 基因（ 603597.0003 - 603597.0004 ）中的杂合移码突变，预计会导致功能丧失和单倍剂量不足。通过全外显子组测序发现的突变在gnomAD数据库中不存在。1 名患者的突变是从头发生的，而另一名患者的突变是遗传自一位轻度患病的父亲。两种突变都影响激酶抑制区上游的 N 端结构域、SH2 二聚化结构域和目标蛋白泛素化所需的 SOCS 框结构域。在用 IFN-β（IFNB; 147640）刺激后，患者外周血细胞显示出增加的 STAT1 磷酸化）或 IFN-γ，与SOCS1 单倍剂量不足的情况下增加的 JAK（见147795）活性一致。患者外周细胞的转录组分析显示 I 型和 II 型 IFN 信号传导下游的 IFN 刺激基因（ISG）表达增加，与炎症状态一致。

在来自 5 个无关家族的 10 名 AISIMD 患者中，Hadjadj 等人（2020）鉴定了 SOCS1 基因中的杂合突变（参见，例如，603597.0004 - 603597.0007）。通过全外显子组或全基因组测序发现的突变与家族中的疾病分离，尽管有不完全外显的证据。有 3 个错义和 2 个移码突变，与单倍剂量不足一致。突变发生在整个基因中，在公共数据库中要么不存在，要么出现频率很低。来自 3 个家族患者的淋巴细胞的体外功能表达研究表明 STAT 信号通路的激活增强，以响应 IL2 的刺激（ 147680）和 IFN-γ。值得注意的是，未检测到 STAT 蛋白的组成型磷酸化。HEK293 细胞中突变的表达未能抑制 IFN-γ 介导的基因表达，而野生型 SOCS1 导致有效抑制。这些发现与功能丧失效应和单倍剂量不足一致。在这些家庭中，有 5 名临床未受影响的家庭成员，年龄在 10 至 62 岁之间，携带该突变。对这些患者的实验室研究显示出与在受影响个体中观察到的相似但更温和的发现，包括低记忆转换 B 细胞、自身抗体的存在和炎性细胞因子特征。来自未受影响的突变携带者的单核细胞也显示出响应于 IFN-γ 的细胞内 STAT 磷酸化增加。

▼ 动物模型
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为了检查 SOCS1 在体内的作用，Starr 等人（1998）使用基因靶向来产生缺乏这种蛋白质的小鼠。纯合缺陷小鼠表现出生长迟缓，断奶前死亡，肝脏脂肪变性和几个器官的单核细胞浸润。此外，纯合缺陷小鼠的胸腺体积明显缩小，骨髓、脾脏和外周血中成熟的 B 淋巴细胞逐渐丢失。因此，SOCS1 是多种细胞类型的体内调节所必需的，并且对于正常的出生后生长和存活是必不可少的。

亚历山大等人（1999）发现 Socs1 -/- 小鼠表现出典型的由 IFNG 诱导的过度反应。这些小鼠对病毒感染具有高反应性，并产生具有增强的 IFNG 依赖性能力的巨噬细胞，以杀死利什曼原虫主要寄生虫。Socs1 -/- 小鼠在 2 至 3 周龄时死亡，出现脂肪变性和肝脏坏死、多个器官的巨噬细胞浸润以及多种造血异常，包括严重的淋巴细胞减少症。Socs1 -/- 小鼠中的复杂疾病可以通过施用抗-IFNG 抗体来预防，并且在缺乏 IFNG 基因的 Socs1 -/- 小鼠中不会发生。这些数据表明 SOCS1 是 IFNG 作用的关键调节剂，允许这种细胞因子的保护作用发生而没有相关病理反应的风险。海洋等（1999）还观察到 Socs1 缺陷小鼠的围产期致死率。他们证明围产期致死需要淋巴细胞，这可以通过同样缺乏 RAG2 基因（ 179616 ）的Socs1 缺陷小鼠的致死率以及通过重建 Jak3（ 600173 ）缺陷的淋巴谱系来传递致死率的能力来证明。具有 SOCS1 骨髓干细胞的小鼠。这些结果表明 SOCS1 参与淋巴细胞分化或调节。