骨伤肝综合征

骨肝肠综合征（OOHE） 的特征是骨脆性、听力损失、胆汁淤积和先天性腹泻的可变组合。一些患者还表现出轻度发育迟缓和智力障碍（Esteve et al., 2018）。

▼ 临床特点
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埃斯蒂夫等人（2018）研究了来自 3 个不相关家族的 4 名患者，这些患者具有重叠的表型，包括先天性胆汁淤积、腹泻、骨脆性复发性骨折和耳聋。第一位患者（家庭 A）是一名 5 岁的欧洲裔女孩，她在出生后第四天就患有顽固性分泌性腹泻，需要肠外营养。她的语言延迟部分是由于严重的双侧知觉耳聋，但没有表现出肝脏疾病或骨骼脆弱的迹象。突尼斯的两个姐妹（B 族），年龄分别为 23 岁和 18 ，在新生儿期出现胆汁淤积性黄疸，并在 3 岁时消退。胆汁酸水平持续升高，与顽固性瘙痒症相关，两者都经历了部分胆道内部改道。只有妹妹腹泻，由于发育不良而需要肠外和肠内营养；随着时间的推移，腹泻自然消退。姐妹俩都表现出骨脆性，多处骨折，双侧知觉耳聋和轻度智力障碍。姐妹肝活检的组织学检查显示姐姐仅存在离散的导管周围炎症，而妹妹的肝活检显示细胞周围和导管周围纤维化以及膨胀的肝细胞和偶尔的 Mallory-Denk 包涵体，与胆汁淤积性纤维化一致。第四位患者是一名 5 岁的土耳其女孩（C 家），她患有与肝功能衰竭相关的新生儿胆汁淤积性黄疸；两者都在 4 个月大时消退。在 2 个月大时，她出现了严重的水样腹泻，最终需要肠外营养。肠活检显示轻度绒毛萎缩伴刷状缘异常。在 6 个月大时观察到骨骼脱矿，她在 2 岁时经历了胫骨和股骨的自发性骨折。她没有听力缺陷，只有轻微的发育迟缓。作者将这种疾病指定为 3 个家族的骨-肝肠综合征。

▼ 遗传
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Esteve 等人报告的家庭中OOHE的遗传模式（2018）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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通过对一名患有顽固性腹泻和耳聋的 5 岁欧洲血统女孩（A 家族）进行外显子组测序，Esteve 等人（2018）确定了 UNC45A 基因突变的复合杂合性：父系遗传的错义突变（V423D；611219.0001）和无义突变（R262X；611219.0002）。突尼斯 2 位患有胆汁淤积、耳聋和骨脆的姐妹（B 族）的外显子组测序显示 UNC45A 中存在复合杂合突变：母系遗传的无义突变（Q861X；611219.0003）和 2 个从父亲（S878L 和 C912G；611219.0004）。一名患有胆汁淤积、腹泻和骨骼脆弱的 5 岁土耳其女孩（C 家庭），埃斯蒂夫等人（2018）确定了 UNC45A 突变的复合杂合性：父系遗传的 R83W 替换（ 611219.0005 ） 和母系遗传的 G328V 替换（ 611219.0006 ）。所有家族的已知与胆汁淤积、骨脆或慢性腹泻有关的基因突变均为阴性（在Esteve et al.（2018）的文章中，A家族的R262X突变在图1中被描述为从母亲那里遗传，在正文中被描述为de novo。另外，不清楚父亲的突变是否家族 B 中的突变为反式或顺式；然而，期刊办公室表示，作者错误地纠正了突变在顺式中的错误，并没有包含在已发表的文章中。）