全身炎症的免疫缺陷 82

免疫缺陷-82伴全身性炎症（IMD82）是一种复杂的常染色体显性免疫性疾病，其特征是各种生物的反复感染，以及表现为淋巴细胞器官浸润伴胃炎、结肠炎和肺、肝、中枢神经系统或皮肤病的非感染性炎症。更常见的特征之一是胃和肠的炎症。大多数患者在婴儿期或幼儿期出现症状；严重性是可变的。可能伴随发热、白细胞计数升高、B 细胞减少、低丙种球蛋白血症、C 反应蛋白升高（CRP；123260），以及全身性的过度炎症状态。免疫检查显示可变的 B 和 T 细胞异常，例如偏态亚组。患者有发展淋巴瘤的倾向，通常在成年期。在分子水平上，该疾病是由功能获得性突变引起的，该突变导致细胞内炎症信号通路的组成型和增强激活。SYK 抑制剂治疗挽救了人类细胞异常并导致小鼠的临床改善（Wang 等，2021）。

▼ 临床特点
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王等人（2021）报告了来自 5 个不相关家庭的 6 名患者具有类似的免疫疾病。前 3 名患者，包括一名散发性疾病的女孩和一对父女，均在出生后的最初几周内出现慢性肠道炎症和结肠炎，表现为腹泻、发烧、皮疹和整体发育不良。其他特征包括伴有关节疼痛和手或脚踝肿胀的关节炎以及淋巴细胞性血管炎（患者 2），均符合全身性高炎症性疾病。他们也有反复感染，表明免疫缺陷或功能障碍。患者 5 和 6 分别为 34 岁和 44 ，有全身炎症病史，包括肠道、皮肤、关节和肺、淋巴结病以及与低丙种球蛋白血症相关的反复感染。患者 5 有中枢神经系统炎症，脊髓肉芽肿病变对高剂量类固醇有反应，但大约每年复发一次，患者 6 发展为退行性关节炎和肉芽肿性肝炎。两名患者在成年后均发展为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。有记录的感染包括支气管炎、肺炎、中耳炎、皮肤脓肿、骨髓炎、沙门氏菌病、幽门螺杆菌和带状疱疹。实验室研究总体显示低丙种球蛋白血症，白细胞计数增加，并且经常增加 C 反应蛋白（CRP；两名患者在成年后均发展为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。有记录的感染包括支气管炎、肺炎、中耳炎、皮肤脓肿、骨髓炎、沙门氏菌病、幽门螺杆菌和带状疱疹。实验室研究总体显示低丙种球蛋白血症，白细胞计数增加，并且经常增加 C 反应蛋白（CRP；两名患者在成年后均发展为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。有记录的感染包括支气管炎、肺炎、中耳炎、皮肤脓肿、骨髓炎、沙门氏菌病、幽门螺杆菌和带状疱疹。实验室研究总体显示低丙种球蛋白血症，白细胞计数增加，并且经常增加 C 反应蛋白（CRP；123260 ）级别。不同患者的 T、B 和 NK 细胞水平正常或降低。一些患者的 B 或 T 细胞亚群出现偏差，例如记忆 CD4+ T 细胞增加，表明记忆扩张和免疫激活。

▼ 遗传
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Wang 等人报道的 1 个家族中 IMD82 的遗传模式（2021）与常染色体显性遗传一致。在其他患有该疾病的患者中发现的杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学
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在来自 5 个无关家族的 6 名 IMD82 患者中，Wang 等人（2021）鉴定了 SYK 基因中的杂合错义突变（参见，例如，S550Y，600085.0001；S550F，600085.0002；和 P342T，600085.0003）。前2个家族的突变通过全外显子组测序发现，并通过Sanger测序确认；随后的突变（P342T、M450I 和 A353T）是通过在具有相似表型的更大患者队列中筛选 SYK 变体来确定的。大多数变异不存在于多个公共数据库中，包括gnomAD，尽管在较晚发病的患者中发现的2个变异在ExAC或gnomAD中以低频率存在。该突变在 2 例中是从头发生的，由家族 2 中受影响的父母遗传；无法确定 2 名患者（患者 5 和 6）的遗传模式。转染 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，所有错义突变都导致 SYK tyr525-526 的磷酸化显着增加，与本构激活和功能获得效应一致。这与通过增加的 ERK 测量的下游信号增强有关（见601795 ）磷酸化和夸大的NFKB（见164011）刺激后的活动。在来自酵母聚糖和凝胶多糖的微生物相关 β-（1,3）-葡聚糖表面分子刺激的人类 SW480 人类结肠上皮细胞中也观察到类似的信号传导和细胞因子产生增加。尽管 SYK 在 T 细胞中不表达，但对来自 1 名患者的 T 细胞的研究显示 T 细胞区室出现继发性改变，例如 CD4:CD8 比率降低、CD4 和 CD8 记忆 T 细胞增加以及某些细胞因子的频率增加 -分泌细胞亚型。许多细胞异常可以通过抑制 SYK 的福斯塔替尼治疗来挽救。具有直系同源 Syk 突变的小鼠出现了类似的表型（参见动物模型），除了没有胃肠道炎症，这在人类患者中很突出。

▼ 动物模型
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王等人（2021）发现在 Syk 中具有杂合 S544Y 突变（与人类 S550Y 突变直系同源）的小鼠发生自发性炎症性关节炎以及脚踝和尾部的骨侵蚀。这与低 IgG、高 IgM 以及可变的 B 和 T 细胞异常有关。对突变小鼠的踝关节组织和肠上皮细胞的分析显示 Syk 磷酸化增加。作者指出，骨侵蚀可能是由于过度炎症和破骨细胞分化失调。用 Syk 抑制剂或骨髓移植治疗导致显着的临床改善。