伴有肌张力减退、面部畸形和大脑异常的神经发育障碍

伴有肌张力减退、面部畸形和脑部异常的神经发育障碍（NEDHFBA）是一种常染色体隐性神经系统综合征，其特征是全身发育迟缓，智力发育严重受损、肌张力减退和肌肉无力，通常导致无法行走或坐立，以及面部粗糙特征。其他特征包括喂养困难、呼吸窘迫、脊柱侧弯、视觉功能差和旋转性眼球震颤。脑成像显示多种异常，包括脑室扩大、白质体积减少、白质改变、胼胝体变薄和小脑发育不全（Loddo 等人的总结，2020 年）。

▼ 临床特点
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苏莱曼等人（2018）报告了 3 名具有类似神经发育障碍的无关儿童。患者 1 之前曾被Anazi 等人报道过（2017）作为患者 17DG0773。这些儿童有严重的整体发育迟缓、肌张力减退、肌肉无力、自发性运动差和旋转性眼球震颤。他们还出现呼吸窘迫、反复胸部感染、喂养不良和反射消失。整体增长正常。他们的面部特征粗糙，包括浓眉、远距、宽鼻梁、短鼻、鼻尖上翘、鼻小柱低垂、嘴唇厚、耳朵低、上颚高弓、面部毛发过多、枕骨扁平。患者 1 有轻度心脏缺陷，包括小动脉导管未闭（PDA）和卵圆孔未闭（PFO）（Anazi 等人，2017 年）以及肝肿大。脑成像显示结构异常，如脑室扩大、白质体积减少、髓鞘形成延迟、胼胝体发育不良、透明隔腔和小脑蚓部发育不全。

雷曼等人（2019）报告了来自中东血统的 4 个无关近亲家庭的 6 名儿童，他们患有类似的神经发育障碍。来自家庭 1 的两个同胞在出生后的第一年内死亡。其他患者的年龄从 16 个月到 7 岁不等。所有人都患有严重的肌张力减退，无法走路或坐下，或者走路迟缓，步态笨拙，共济失调。他们在婴儿时期有喂养困难和呼吸窘迫。其他可变特征包括房间隔缺损、肥厚性心肌病、肝脾肿大、脊柱侧弯和胸廓异常。大多数患者有眼部异常，如视神经萎缩、内斜视、斜视、视力差、旋转性眼球震颤和蓝色巩膜。畸形特征包括前额高、双颞部变窄、长角、低位的耳朵、突出的鼻梁、

洛多等人（2020）报告了当时已知的最年长的 NEDHFBA 患者。她是一名 27 岁的女性，其父母否认有血缘关系。从孩提时代起，她就表现出全面发育迟缓，7 岁时走路，智力发育严重受损，语言不通。粗大的面部特征很明显，包括高拱眉、下斜的睑裂、内眦褶皱、下垂、低位和后旋的耳朵、浓密的头发、前突、三角脸、突出的人中、外翻的下唇和舌裂的巨舌。其他特征包括轻度身材矮小（-2.49 SD）、肌肉无力、共济失调、反射减弱、脊柱侧弯和左心室致密化不全。脑成像显示局部肿大、心室不对称、胼胝体薄、大池、

▼ 遗传
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Suleiman 等人报告的家庭中 NEDHFBA 的遗传模式（2018）和Rehman 等人（2019）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在 3 名与 NEDHFBA 无关的儿童中，Suleiman 等人（2018）鉴定了 PPP1R21 基因中的纯合无义或移码突变（ 618159.0001 - 618159.0003 ）。患者 1 之前曾被Anazi 等人报道过（2017）（患者 17DG0773）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病隔离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预测所有这些都会导致功能完全丧失。

在来自 4 个不相关的近亲中东家庭的 6 名 NEDHFBA 患者中，Rehman 等人（2019）鉴定了 PPP1R21 基因中的纯合功能丧失突变（参见，例如，618159.0004 - 618159.0006）。通过外显子组或基因组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。没有出现在公共数据库中，包括 gnomAD。与对照组相比，来自家族 3 患者的成纤维细胞显示出 PPP1R21 mRNA 水平降低。与野生型 PPP1R21 不同，突变体 PPP1R21 未能与早期内体标记 EEA1（ 605070 ）共定位，表明该变体是无效等位基因。在体外研究中，患者成纤维细胞显示延迟转铁蛋白（190000 ）与对照相比，髓鞘形态/髓鞘体的清除和异常细胞内积累，表明内溶酶体功能障碍或转移缺陷。

在一名 27 岁的女性中，父母来自意大利南部的一个小村庄，拥有 NEDHFBA，Loddo 等人（2020）在 PPP1R21 基因（ 618159.0007 ）中发现了一个纯合无义突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。该变体未出现在包括 gnomAD 在内的几个公共数据库中。没有对该变体进行功能研究，但预计它会导致功能丧失。