脊髓小脑共济失调，常染色体隐性 29

常染色体隐性脊髓小脑性共济失调 29（SCAR29）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是婴儿早期运动发育迟缓，随后由于共济失调步态或无法行走、肌张力减退和智力发育不同程度受损而导致行走困难。其他特征包括构音障碍、眼球震颤、外周痉挛、眼球震颤和视力障碍。脑成像通常显示小脑蚓部萎缩，但也可能存在其他异常。一些患者需要坐轮椅和/或无法言语（Sanderson 等人的总结，2021 年）

▼ 临床特点
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钢铁等（2020）报道了一个由近亲父母所生的男孩，他在婴儿时期就出现了全面发育迟缓和全身性肌张力障碍。他会说几句话和四肢随意运动，但从来没有在没有支撑的情况下坐着。其他特征包括苍白的视盘和轴突神经病变。从 6 岁起，他患有进行性神经变性，运动能力和警觉性降低。脑成像显示小脑上蚓部萎缩和胼胝体变薄。

桑德森等人（2021）报告了来自 5 个无关血缘家庭的 9 例 SCAR29 患者。患者年龄在 2 至 28 岁之间，在婴儿时期表现为大运动技能延迟、行走延迟、共济失调步态、姿势不稳和频繁跌倒。其他特征包括构音障碍、侧视眼球震颤、肌张力减退和轻度认知障碍。部分患者表现为辨距障碍、心脏运动障碍或异常平稳追踪。一名 28 岁男性（患者 9）下肢进行性痉挛。两个 7 岁和 11 岁的同胞（家庭 4）有更严重的表型，无法走路或说话，5 到 7 岁之间频繁癫痫发作，神经退行，视网膜病变和下肢痉挛。这些同胞的脑成像显示小脑和脑干萎缩，胼胝体变薄，和白质异常提示髓鞘形成延迟。一名同胞在基底神经节有铁沉积，另一名有视神经萎缩。

范德威尔等人（2021）报告了来自 2 个无关家庭的 3 例 SCAR29 患者。第一个家庭的两个同胞在婴儿早期出现肌张力减退、眼神接触不良和全面发育迟缓。他们后来表现出共济失调、意向性震颤、下肢进行性痉挛、反射减弱和足底伸肌反应。畸形特征包括前额高，前额隆起，后颌，深陷的眼睛，短而尖的鼻子和突出的耳朵。随着年龄的增长，面部特征有些粗糙，包括浮肿的眼睑、浓密的眉毛和厚厚的嘴唇。脑成像显示胼胝体变薄和进行性小脑萎缩；1 名患者出现双侧苍白球低信号，与早期铁沉积相一致。一个无关的男孩，出生于远亲犹太血统的父母，在婴儿期出现肌张力减退和严重的全球发育迟缓。他在婴儿期和儿童期反复感染、畏光、视网膜色素减退、轻度感音神经性听力障碍需要助听器、气管软化和眼球运动受限。他从未发展出坐下、走路或说话的能力。从 5 岁起，他出现下肢痉挛，后来发展为伴有脊柱侧弯和挛缩的痉挛性四肢瘫痪。其他特征包括鸡胸、足部畸形和短而粗的手，远端指骨发育不良。他还有吞咽问题，导致呼吸道感染。畸形特征包括后颌、短而上翘的鼻子、相对较大的耳朵和两个第五指的斜指。他的五官随着时间的推移变得粗糙，眉毛浓密，牙龈肥大，舌突出，嘴唇厚，耳垂厚。他的皮肤又软又厚，背上和腿上都长了毛。脑部 MRI 显示胼胝体发育不全、双侧阴道头畸形、髓鞘形成不足、发育不良的小脑伴上部多小脑回和发育不良的脑桥。所有患者的总体发现都与神经退行性疾病一致，而不仅仅是脑部畸形疾病。

▼ 遗传
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Sanderson 等人报道的家族中 SCAR29 的遗传模式（2021）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在 SCAR29 的血缘父母所生的男孩中，Steel 等人（2020）鉴定了 VPS41 基因（ 605485.0001 ）中的纯合剪接位点突变。该变体是通过靶向 Sanger 测序发现的；没有报告家庭中的隔离研究。未对该变体进行功能研究，但对患者细胞的电子显微镜分析显示异常液泡，表明溶酶体功能障碍。

在来自 5 个无血缘关系的 SCAR29 家族的 9 名患者中，Sanderson 等人（2021）鉴定了 VPS41 基因中的纯合错义突变（参见，例如，S285P，605485.0002；R633P，605485.0003；和 C791F，605485.0004）。通过外显子组测序发现的突变被证明在所有具有可用父母遗传物质的家庭中与疾病隔离。突变发生在整个基因并影响不同的功能域。患者细胞的 VPS41 蛋白水平有所降低，表明突变蛋白或转录物不稳定。LAMP2（ 309060）与 VPS41 缺失细胞和患者细胞中的对照相比，蛋白质增加；这种缺陷可以通过表达野生型 VPS41 而不是突变体来拯救。

在来自 2 个无关家族的 3 名 SCAR29 患者中，van der Welle 等人（2021）鉴定了 VPS41 基因中的复合杂合突变（605485.0002；605485.0005 - 605485.0006）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病隔离。有 1 个错义变体、1 个无义变体和一个剪接位点突变。突变发生在整个基因中，并且仅在 gnomAD 数据库中的杂合状态中以非常低的频率被发现。VPS41 是溶酶体融合事件所需的同型融合和蛋白质分选（HOPS）复合物的一个组成部分。虽然突变蛋白定位于细胞质和LAMP1（ 153330）-和 LAMP2 阳性内溶酶体类似于野生型 VPS41、患者成纤维细胞和敲除 VPS41 基因的 HeLa 细胞含有异常小的酸化溶酶体，没有包涵体。溶酶体对组织蛋白酶 B（CTSB; 116810 ）也呈阳性。体外功能表达研究表明 S285P（ 605485.0002 ）和 R662X（ 605485.0005）突变无法挽救 VPS41 无效细胞中的内体-溶酶体融合动力学缺陷，这与存在突变的非功能性 HOPS 复合物一致。患者细胞在将内吞货物转移到具有酶活性的 LAMP1 阳性溶酶体方面表现出类似的动力学缺陷。共免疫沉淀研究表明，S285P 变体能够与核心 HOPS 成分 VPS18（ 608551 ）和 VPS33A（ 610034 ）相互作用，但 R662X 突变体不能。然而，S285P 无法挽救 VPS41 空 HeLA 细胞中的 HOPS 复合体形成缺陷。尽管这两种突变蛋白都与其他 HOPS 亚基 RAB7（ 602298 ）和 ARL8B（ 616596 ）结合）类似于野生型 VPS41，两者都不能形成功能性 HOPS 复合物，导致内吞和自噬货物的溶酶体递送延迟。患者细胞和 VPS41 缺失细胞对饥饿的自噬反应受损，这可以通过野生型 VPS41 挽救，但不能通过突变型 VPS41 构建体挽救。VPS41-null 细胞和患者细胞中的 mTORC1（参见601231）复合轴发生扰动，mTORC1 的胞质重新分布，TFE3（ 314310 ）持续定位到细胞核，LC3II 的表达增加（参见601242）。突变的 VPS41 蛋白在帕金森病的秀丽隐杆线虫模型中失去了野生型 VPS41 的神经保护作用，表明 HOPS 复合物参与了神经保护作用。作者得出结论，VPS41 变体废除了 HOPS 功能，这会干扰 mTORC1 信号轴并导致内体/溶酶体系统缺陷，从而导致神经退行性疾病进程。

▼ 动物模型
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桑德森等人（2021）发现 CRISPR/Cas9 介导的斑马鱼 vps41 同系物的破坏导致黑素细胞色素沉着缺陷、体长缩短以及与表面活性剂产生或分布异常相关的膀胱缺陷，这与溶酶体相关细胞器的异常一致。突变动物的视动反应和眼球运动控制系统也有缺陷，表明小脑功能障碍。与对照相比，来自突变鱼的小胶质细胞显示出形态异常，溶酶体区室更大或更多，酸性溶酶体标志物的表达增加；这些变化可以通过表达野生型 VPS41 来挽救。