心肌病，家族性肥大，28

家族性肥厚性心肌病-28（CMH28）的特征是不对称的室间隔肥厚、心房颤动和非持续性室性心动过速，以及猝死的风险。呼吸困难是最常见的症状，但超过一半的受影响个体是无症状的。在一些患者中观察到左心室过度小梁形成不致密化（ Ochoa et al., 2018 ）。

有关家族性肥厚型心肌病遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参见 CMH1（ 192600 ）。

▼ 临床特点
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奥乔亚等人（2018）总结了 70 例肥厚型心肌病（CMH）和 FHOD3 基因突变患者的临床特征。大多数患者在 30 岁后确诊，也观察到不完全外显，15% 的男性和 32% 的女性在 70 岁时临床未受影响。大约 40% 的患者有症状，呼吸困难是最常见的症状。占主导地位的 CMH 亚型是不对称的室间隔肥厚，存在于 82% 的患者中，大多数患者的肥厚程度为轻度至中度。分别有 21% 和 12.5% 的患者出现左心室流出道梗阻和二尖瓣收缩期前移。14% 的患者报告了左心室收缩功能障碍（射血分数低于 50%）。16% 的患者存在左心室高小梁，其中一半符合左心室致密化不全的标准。在家庭中的 13 例死亡中，11 例是心脏猝死，其中 7 例是无法进行基因检测的亲属。此外，2 名患者死于心力衰竭：1 名 58 岁女性，同时诊断为严重风湿性二尖瓣狭窄，另一名 37 岁男性患者为限制性充盈。

黄等人（2020）报道了一个中国3代家庭，其中先证者是一个10岁的男孩，在感冒后出现一过性心悸。他的心电图（ECG）显示左心室高压伴 T 波变化和短 PR 间期的预激。经胸超声心动图显示非阻塞性心脏肥大伴明显增厚的室间隔。先证者的父亲、父亲的4个兄弟姐妹和先证者的祖母也受到影响，但完全没有症状或仅在跑步后出现呼吸急促。他们的心电图结果显示不同程度的左心室肥厚，超声心动图证实轻度至中度室间隔肥厚，没有左心室流出道阻塞的证据。

奥乔亚等人（2020）报告了来自 3 个无关家族的 8 名受影响的个体，这些家族具有西班牙（A 家族）、英国（B 家族）和俄罗斯（C 家族）血统，具有 CMH 和 FHOD3 基因缺失。2 名先证者存在不对称中隔肥大，1 名呈心尖分布；心律失常包括阵发性房颤和非持续性室性心动过速，在英国家庭中，先证者的兄弟在 40 多岁时突然死亡，尸检时发现患有 CMH。

▼ 遗传
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Ochoa 等人报告的家庭中CMH的遗传模式（2018）与具有不完全外显率的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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通过大规模并行测序，Ochoa 等人（2018）分析了 7,881 名具有不同遗传性心脏病诊断的连续先证者队列中的 FHOD3 基因，并确定了 74 名携带候选变异的 CMH 先证者。同意进行分离分析的先证者中有 25 名有 CMH 家族史，但没有人在肌节 CMH 相关基因中携带其他变异。对来自 25 个家族的 129 名成员进行临床评估和基因分型，lod 得分为 7.92，表明非常强烈的共分离。在至少 1 个家族中与 HCM 共分离的 13 个变异被认为是致病性的或很可能是致病性的，包括 Y528C 替换（ 609691.0001）这在一个大型多代西班牙血统以及来自英国的 1 名先证者和来自丹麦的 1 名先证者中得到鉴定。另一个明显的致病性变异是在 5 个家族和 5 个散发患者中发现的框内缺失（S527del; 609691.0002 ）。作者指出 FHOD3 是 CMH 中的一种新疾病基因，约占病例的 1% 至 2%，并指出心血管事件的表型和发生率与未选择队列中报告的相似。

在 7 名患有 CMH 的中国 3 代家庭成员中，Huang 等人（2020）确定了先前报告的 FHOD3 基因缺失（S527del）的杂合性。在 10 岁先证者的 20 岁未受影响的表亲中也发现了缺失。先证者比他的亲属受影响更严重，还发现在其他 3 个心脏相关基因 RNF207（ 616923 ）、CCM2（ 607929 ）和 SGCZ（ 608113 ）中携带杂合错义变异，这些基因是从他未受影响的母亲那里继承的。

Ochoa 等人从 5,493 名 CMH 先证者队列中，他们的拷贝数变异（CNV）适合分析（2020）鉴定了 3 个先证者，其缺失涉及 FHOD3 基因的外显子 15 和 16（参见，例如，609691.0003）。没有先证者携带可以解释表型的其他遗传变异。在 2 个家族中观察到不完全外显。