脊髓小脑共济失调，常染色体隐性 30
常染色体隐性脊髓小脑性共济失调 30（SCAR30） 是一种进行性神经系统疾病，其特征是儿童期发病的全身发育迟缓，智力发育不一、运动功能障碍和小脑共济失调。受影响的个体也可能有精神异常，例如强迫行为、精神病发作或幻觉。脑成像通常显示小脑萎缩，尽管这可能是年龄相关的特征（Langer 等人的总结，2018 年）。
▼ 临床特点
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布鲁内蒂等人（2016）报道了来自挪威家庭的 2 个 SCAR30 同胞。先证者是一名 68 岁女性，自幼患有轻度智力障碍、脊髓小脑性共济失调、强迫性行为并伴有精神病发作和幻觉。CSF 分析显示低 β-淀粉样蛋白（1-42）（见104760）。她的兄弟有轻度智力障碍、早发性共济失调、强迫行为和精神病发作。两名患者的脑成像均显示明显的小脑萎缩。1 名患者的骨骼肌活检显示一些线粒体功能障碍的证据。
兰格等人（2018）报告有 2 个兄弟，出生于巴勒斯坦近亲父母（A 家庭），SCAR30。这些患者年龄分别为 15 岁和 18 ，患有全面发育迟缓，行走延迟和智力发育受损。受影响更严重的兄弟在 11 岁时走路，有表达性失语症、辨距障碍、精神病发作和愤怒发作。实验室研究显示血清肌酸激酶增加和乳酸增加。他也有轻微的远端感觉障碍。他的弟弟在 5 岁时会走路，患有严重的共济失调和精神病发作。两名患者的脑成像均显示严重的小脑萎缩。来自巴勒斯坦第二个近亲家庭（B 族）的两个同胞患有类似的疾病，从儿童早期就表现出明显的运动、认知和语言延迟，尽管表型不像第一个家庭那样严重。1 名患者步态不稳和失距。B 家族的两名患者分别在 12 岁和 4 岁时脑成像正常。所有患者都没有癫痫发作。
▼ 遗传
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Langer 等人报道的家族中 SCAR30 的遗传模式（2018）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
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在 2 个出生于挪威家庭、具有 SCAR30 的成年同胞中，Brunetti 等人（2016）在 PITRM1 基因（R183Q; 618211.0001 ） 中发现了纯合错义突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 ExAC 数据库中。患者组织的蛋白质印迹分析显示 PITRM1 水平降低，表明蛋白质不稳定。体外研究表明突变蛋白具有催化活性。然而，对患者成纤维细胞和酵母的其他研究表明，该突变导致氧化生长缺陷，以及线粒体 β-淀粉样蛋白种类的降解受损。
在来自 2 个不相关的巴勒斯坦近亲家庭的 4 名患有 SCAR30 的患者中，Langer 等人（2018）在 PITRM1 基因中发现了纯合错义突变（T931M; 618211.0002）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变在两个家族中都与疾病分离。A 家族的兄弟具有更严重的表型，在染色体 Xp22.31 上也携带了复杂的重排，这可能导致了表型。与对照相比，患者细胞的蛋白质印迹分析显示 PITRM1 蛋白水平降低，表明突变蛋白不稳定。体外功能研究表明，突变蛋白降解线粒体β-淀粉样肽的能力降低。酵母中直系同源突变的研究表明，它导致线粒体呼吸酶复合物的活性降低。
▼ 动物模型
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布鲁内蒂等人（2016）发现小鼠中 Pitrm1 的纯合缺失是胚胎致死的。杂合 +/- 小鼠出现异常的后肢紧握，并且在协调测试中表现不佳。突变小鼠也有代谢异常和耗氧量减少。与对照相比，脑组织显示出 APP（ 104760 ） 交叉反应物质的水平增加，这与淀粉样沉积物的存在以及神经胶质增生增加和轻度神经元丢失一致。突变小鼠的线粒体消除β-淀粉样蛋白的能力有限，导致肽积累异常。作者得出结论，该突变会导致蛋白质不稳定、线粒体功能障碍和错误折叠蛋白质的聚集，这些都可能导致神经变性。
海托宁等人（2021）表征了帕森罗素梗犬的青少年发病神经退行性疾病，该疾病与 Pitrm1 基因中的纯合框内 6 bp 缺失相关。受影响的动物在 6 至 12 周龄时出现癫痫发作，并迅速发展为癫痫持续状态或死亡。神经病理学显示急性神经元变性和坏死影响灰质，神经元内线粒体拥挤和 β-淀粉样蛋白异常积累。杂合动物在临床上不受影响。对酵母突变的研究表明，它会导致生长受损和氧化呼吸能力下降。作者推测，这些突变会导致不正确的蛋白质折叠，这可能会对前体加工和降解所必需的催化活性产生不利影响。
