TAU 微管蛋白激酶 1

TTBK1 是一种双特异性（丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸）激酶，属于酪蛋白激酶-1（参见600505）超家族。TTBK1 在神经元中特异性表达并调节 tau（MAPT; 157140 ） 磷酸化（ Kiefer et al., 2014 ）。

▼ 克隆与表达
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基弗等人（2014）指出，人类 TTBK1 蛋白含有 1,321 个氨基酸，具有 N 端双激酶结构域，随后是保守结构域 A、多聚谷氨酸结构域和保守结构域 B。它还具有几个被认为参与的 PEST 序列TTBK1 溶酶体加工成 100 kD 激酶结构域的片段。

▼ 测绘
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Gross（2021）基于 TTBK1 序列（GenBank AB218664 ） 与基因组序列（GRCh38）的比对将 TTBK1 基因定位到染色体 6p21.1 。

▼ 基因功能
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Lund 等人使用原位杂交和免疫组织化学分析（2013）表明 TTBK1 是人脑中的神经元特异性激酶，主要在体细胞树突区室中表达。TTBK1 在 ser422 处磷酸化 tau，并与磷酸化的 ser422 预缠结神经元共定位，但不与晚期神经原纤维缠结共定位。

泰勒等人（2018）表明，有 tau 包涵体（见600274）或 TDP43（TARDBP；605078）包涵体（见607485）的额颞叶变性（FTLD） 患者在皮层和海马神经元中的TTBK1 和 TTBK2（611695）表达升高TTBK1 和 TTBK2 与磷酸化蛋白共定位。

▼ 生化特征
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基弗等人（2014）确定了人类 TTBK1 激酶结构域的晶体结构，既作为 apo 结构又与激酶抑制剂复合。apo 结构的特点是主要包含β 链的N 端域和大部分α 螺旋C 端域由扩展铰链区连接。该结构在 ATP 结合口袋中包含 4 个水分子。TTBK1 与激酶抑制剂复合物的结构表明，结合抑制剂几乎不需要改变整体结构。该结构表明抑制剂的亚微摩尔效力与与 TTBK1 形成的 3 个氢键、溴苯基和咪唑并嘧啶部分参与疏水相互作用以及与 TTBK1 的 ATP 口袋互补的整体形状有关。

▼ 动物模型
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徐等人（2010）产生了过表达全长人类 TTBK1 和具有 pro301 到 leu（P301L; 157140.0001 ） 突变的tau 的转基因小鼠。转基因小鼠在中枢神经系统中出现年龄依赖性病理，包括磷酸化 tau 的神经元内积累、肌氨酰可溶性磷酸 tau 多聚体的积累、Cdk5（ 123831 ） 和 Gsk3-β（GSK3B; 605004 ） 激活、运动功能障碍和运动神经元退化。结果表明，TTBK1 参与了致病性 tau 聚集的磷酸化依赖性产生。

泰勒等人（2018）表明，表达人类 TTBK1 或 TTBK2 激酶催化域的转基因秀丽隐杆线虫在行为上是正常的。然而，线虫将 TTBK1 或 TTBK2 与 tau 共表达会导致神经变性、行为异常、异常磷酸化和寿命缩短。TTBK2 与高水平 tau 的共表达导致致死。TTBK1 而非 TTBK2 与 TDP43（ 605078 ） 的共表达导致行为异常和 TDP43 磷酸化增加。作者得出结论，TTBK1 和 TTBK2 是 tau 和 TDP43 的激酶。