神经、内分泌和胰腺疾病，多系统，婴儿型 2

婴儿型多系统神经系统、内分泌和胰腺疾病-2（IMNEPD2）是一种常染色体隐性多系统疾病，其特征是胆汁淤积性肝炎、营养不良与整体生长不良相关，以及从婴儿期开始就出现低血糖。大多数（但不是全部）患者具有可变的整体发育迟缓。其他常见特征包括感音神经性耳聋、具有视觉缺陷的视网膜异常和张力减退。部分患者有内分泌异常，包括高胰岛素性低血糖、胰腺功能障碍、甲状腺功能减退和原发性闭经。其他特征可能包括高甘油三酯血症、贫血、蛋白尿、乳酸增加和反复感染。脑成像常显示髓鞘形成障碍、胼胝体薄、脑萎缩和白质异常。Williams 等人，2019 年和Zeiad 等人，2021 年）。

对于IMNEPD的遗传异质性的讨论，请参阅IMNEPD1（616263）。

▼ 临床特点
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诺瓦茨克等人（2017）报道了 2 名由非血缘波兰父母所生的同胞患有多系统疾病，其特征是发育迟缓、高甘油三酯血症和发育迟缓。男性先证者在 2 个月大时出现肌张力减退、呕吐和发育不良。在 5.5 个月大时，他的头围在第 25 个百分位，身长在 -3 SD，体重在 -4 SD。他有一张天使般的脸，深陷的眼睛，宽阔的鼻梁，内眦和眶下皱襞，突出的脸颊，面部虚弱，以及肝肿大。在 15 岁时，他有轻微的延迟，在三年级的学校里正常工作；他会说和理解英语和波兰语。他的整体生长状况不佳，身高为 -4 SD，体重为 -3 SD，头围为第 5 个百分位。他的面部外观相对正常，反射性肌张力低下，和关节过度活动。从婴儿期开始就存在升高的血浆甘油三酯。线粒体评估未显示，2 岁时肌肉活检显示局灶性空泡变性。神经传导检查和超声心动图正常。婴儿期肝活检显示微泡脂肪堆积伴“显着的液滴脂肪变性”，过氧化物酶体稀疏，形态正常，线粒体正常。腹部超声显示异质性肝肿大、脾肿大伴副脾和淋巴结肿大。在 9 岁时，腹部 MRI 显示肝脏病变，可能是腺瘤或血管瘤，而超声检查显示浸润性肝病伴不确定的肝脏病变、脾肿大和囊性肺病。10 岁时肝活检显示大结节性肝硬化伴脂肪变性和糖原核，胸部 CT 扫描显示肺囊肿。在 2 至 10 岁之间进行的头部 MRI 显示轻度额叶萎缩、脑室周围白质的囊性变化和胼胝体变薄。先证者的姐姐出生身高和体重在第 50 个百分位；头围没有记录。她在第 1 天出现呕吐，病程与她哥哥相似。到 8 周大时，她的头围、身长和体重都低于第 3 个百分位。她的脸颊丰满肥大，眼睛深陷，鼻梁平坦，小颌骨高，上颚骨。她表现出中枢性和外周性张力减退，甘油三酯升高。MRI 显示胼胝体变薄。4.5岁时，她没有发育迟缓的迹象，而且比她同龄的哥哥做得更好。她的神经传导检查正常。父母双方的神经系统评估均正常，包括正常的神经传导研究，没有运动或感觉脱髓鞘或轴突神经病变的证据。第 4 代系谱显示无神经系统疾病家族史。

Tracewska-Siemiatkowska 等（2017）报道了一名 26 岁的瑞典女性，患有复杂的多系统疾病。她在新生儿期出现低血糖，随后出现长期黄疸和肝胆汁淤积。其他特征包括严重听力损失、眼球震颤、视力受损的渐进性视杆锥变性、儿童早期需要管饲的不良喂养、全身性癫痫发作、肌张力减退和原发性闭经。肝活检显示非进行性脂肪肝，伴有轻微的纤维化变化；她在晚年没有临床肝功能不全。血浆乳酸增加。脑成像显示胼胝体发育不全。她被认为是聋哑人，有严重的视力障碍，包括没有夜视能力、视野缩小和中央视力低下。然而，精神运动发育和智力正常。

威廉姆斯等人（2019）报告了 7 名儿童，他们来自一个大的、血缘关系密切的阿米什人，他们出生时就患有严重的多系统疾病。大约一半的患者早产，许多分娩与宫内发育迟缓或胎盘异常有关。由于终末期肝病或感染，4 名儿童在 10 至 25 个月内死亡。患者有整体发育迟缓，包括智力发育受损和言语障碍、小头畸形、感音神经性听力损失、需要管饲的整体发育不良、慢性胆汁淤积性肝病和胰腺功能不全。他们有一双深邃的眼睛；最大的孩子有一个长长的前额，稀疏的头发，低垂的耳朵和指趾杵。其他更可变的特征包括眼球震颤、视力障碍或视网膜营养不良、间歇性蛋白尿/血尿、频繁的血流感染、低血糖、凝血异常、低白蛋白血症和有时依赖输血的贫血。肝活检显示肝脂肪变性、进行性纤维化、肝硬化和界限不清的线粒体嵴。三个进行脑成像的儿童显示出髓鞘形成障碍和异常的 T2 加权信号。许多患者通过尸检、胸片、肝活检或肾 MRI 发现炎症证据，表明可能存在免疫失调并促成发病。1 名患者的尸检显示肝硬化和慢性皮质神经元丢失、神经胶质增生和弥漫性空泡改变的显微镜证据。肝活检显示肝脂肪变性、进行性纤维化、肝硬化和界限不清的线粒体嵴。三个进行脑成像的儿童显示出髓鞘形成障碍和异常的 T2 加权信号。许多患者通过尸检、胸片、肝活检或肾 MRI 发现炎症证据，表明可能存在免疫失调并促成发病。1 名患者的尸检显示肝硬化和慢性皮质神经元丢失、神经胶质增生和弥漫性空泡改变的显微镜证据。肝活检显示肝脂肪变性、进行性纤维化、肝硬化和界限不清的线粒体嵴。三个进行脑成像的儿童显示出髓鞘形成障碍和异常的 T2 加权信号。许多患者通过尸检、胸片、肝活检或肾 MRI 发现炎症证据，表明可能存在免疫失调并促成发病。1 名患者的尸检显示肝硬化和慢性皮质神经元丢失、神经胶质增生和弥漫性空泡改变的显微镜证据。许多患者通过尸检、胸片、肝活检或肾 MRI 发现炎症证据，表明可能存在免疫失调并促成发病。1 名患者的尸检显示肝硬化和慢性皮质神经元丢失、神经胶质增生和弥漫性空泡改变的显微镜证据。许多患者通过尸检、胸片、肝活检或肾 MRI 发现炎症证据，表明可能存在免疫失调并促成发病。1 名患者的尸检显示肝硬化和慢性皮质神经元丢失、神经胶质增生和弥漫性空泡改变的显微镜证据。威廉姆斯等人（2019）指出，存在显着的表型异质性和不同的严重程度。杂合突变携带者没有周围神经病变的证据。

沙欣等人（2019）确定了 2 个同胞（14DG0613 和 14DG0614），他们是近亲出生的，患有小头原始侏儒症。他们的整体生长不良和畸形特征，包括倾斜的前额、大鼻子、大耳朵、高弓形的上颚和跟骨外翻畸形。其他临床细节有限。

Zeiad 等人（2021）报告了一名患有复杂多系统疾病的非洲裔美国男性婴儿。他在 2 个月大时出现发育不良、高胆红素血症、胆汁淤积性肝炎和高胰岛素低血糖症。他有腹水、严重的凝血功能障碍、低白蛋白血症、肝肿大和肝酶升高。肝活检显示小叶胆汁淤积、脂肪变性和纤维化。其他特征包括外分泌胰腺功能不全、原发性甲状腺功能减退症、与 G6PD 缺乏相关的持续性贫血（ 300908）和急性肾功能衰竭。他也有反复感染，包括菌血症和肺炎，以及炎症的证据，如中性粒细胞增多症和不同的血小板增多症。他有全球性发育迟缓。脑成像显示基底节弥漫性脑萎缩和乳酸峰，神经病理学检查显示全身性中枢神经系统脑白质营养不良。在 8 个月大时，患者因急性细支气管炎住院，并发多器官功能衰竭，导致在 12 个月大时死亡。

▼ 遗传
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Williams 等人报道的亲属中 IMNEPD2 的遗传模式（2019）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在 2 个同胞中，出生于非血缘波兰父母，具有 IMNEPD2，Nowaczyk 等人（2017）在 YARS 基因（P213L，603623.0005和 G525R，603623.0006）中确定了“致病性出现”复合杂合错义突变。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变与家族中的疾病分离，在 EVS 和 ExAC 数据库中未发现。未对这些变体进行功能研究，但预计它们会破坏蛋白质结构或功能。

Tracewska-Siemiatkowska 等人在一名患有 IMNEPD2 的 26 岁瑞典女性中（2017）在 YARS1 基因中发现了纯合错义突变（F269S; 603623.0007 ）。该突变是通过纯合子映射和外显子组测序的组合发现的，与家族中的疾病隔离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

在 7 名来自与 IMNEPD2 具有高度血缘关系的阿米什人的大型受影响儿童中，Williams 等人（2019）在 YARS1 基因中发现了纯合错义突变（P167T; 603623.0008 ）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与亲属中的疾病分离。对转染突变的 HeLa 细胞进行的体外功能研究表明，它导致二聚化减少，这对于 YARS1 的正常功能至关重要。酵母互补分析表明 P167T 替代导致生长不良和基因功能降低。研究结果与亚型功能丧失等位基因一致。

在具有小头原始侏儒症、生长不良和畸形特征的 2 个同胞（14DG0613 和 14DG0614）中，Shaheen 等人（2019）在 YARS1 基因（P263L）中发现了纯合错义突变；没有进行变体的功能研究。这些患者是从 137 个接受外显子组测序的先天性小头畸形患者队列中确定的。

Zeiad 等人在一名 12 个月大的非裔美国男性婴儿 IMNEPD2 中（2021）在 YARS1 基因（Y204C; 603623.0009 ）中鉴定了一个纯合的 c.611A-C 纯合突变。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病隔离。未对该变体进行功能研究，但作者推测该突变导致蛋白质合成受损，无法满足特定器官的需求。该患者还携带与 G6PD 酶缺乏症一致的G6PD（ 305900 ）突变。