脊髓小脑共济失调，常染色体隐性 31

常染色体隐性脊髓小脑性共济失调 31（SCAR31）是一种复杂的神经发育障碍，其特征是全身发育迟缓伴肌张力减退以及智力和语言发育不同程度的受损。受影响的个体有共济失调步态、震颤和构音障碍；受影响更严重的患者也有无法行走的痉挛。大多数有视神经萎缩。脑成像显示小脑发育不全、脑室扩大和胼胝体后部萎缩。其他特征可能包括视网膜色素变性、感音神经性耳聋、畸形面部特征和可能的内分泌功能障碍（Collier 等人的总结，2021 年）。

▼ 临床特点
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科利尔等人（2021）报告了来自 5 个无关家庭的 12 名患有复杂神经发育障碍的患者。在接受外显子组测序后，这些患者通过 GeneMatcher 程序在国际上得到确认。患者年龄从 21 个月到 71 岁不等。从婴儿早期开始，他们就表现出轴向张力减退，智力发育受到不同程度的影响，语言不佳或无法说话，行走延迟（最多 7 岁）或无法行走。所有患者都有共济失调，通常伴有震颤或运动障碍，以及与脑成像小脑发育不全相关的构音障碍。其他脑部影像学发现包括脑萎缩、脑室扩大和胼胝体后部萎缩。大多数患者有视神经萎缩，部分患者有上睑下垂、慢性进行性外眼肌麻痹、视网膜病变和斜视；1 有早发性白内障。受影响更严重的患者出现痉挛性截瘫和无法行走。部分患者面部特征畸形，如长脸、人中光滑、下颌后缩、上颚高拱、牙龈肥大等。一名患者（P3）有癫痫发作，另一名（P5）患有肥厚型心肌病、促性腺激素性腺功能减退症和男性乳房发育症，2 个姐妹（家庭 2）青春期迟发或无青春期，提示可能存在内分泌功能障碍。两个同胞（家族 4），年龄分别为 71 岁和 68 ，具有额外的神经退行性特征，包括痴呆、精神分裂症、攻击性、自残行为、吞咽困难和舞蹈病运动过度。下颌后缩、上颚高拱和牙龈肥大。一名患者（P3）有癫痫发作，另一名（P5）患有肥厚型心肌病、促性腺激素性腺功能减退症和男性乳房发育症，2 个姐妹（家庭 2）青春期迟发或无青春期，提示可能存在内分泌功能障碍。两个同胞（家族 4），年龄分别为 71 岁和 68 ，具有额外的神经退行性特征，包括痴呆、精神分裂症、攻击性、自残行为、吞咽困难和舞蹈病运动过度。下颌后缩、上颚高拱和牙龈肥大。一名患者（P3）有癫痫发作，另一名（P5）患有肥厚型心肌病、促性腺激素性腺功能减退症和男性乳房发育症，2 个姐妹（家庭 2）青春期迟发或无青春期，提示可能存在内分泌功能障碍。两个同胞（家族 4），年龄分别为 71 岁和 68 ，具有额外的神经退行性特征，包括痴呆、精神分裂症、攻击性、自残行为、吞咽困难和舞蹈病运动过度。

▼ 遗传
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Collier 等人报道的家族中 SCAR31 的遗传模式（2021）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在来自 5 个无关家族的 11 名 SCAR31 患者中，Collier 等人（2021）鉴定了 ATG7 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如，608760.0001 - 608760.0007）。通过外显子组测序发现突变，并通过GeneMatcher程序在国际上确定患者。有 1 个无义突变、2 个剪接位点和 6 个错义突变。尽管没有明确的基因型-表型相关性，但只有 1 个家族具有双等位基因完全丧失功能突变。患者细胞显示与缺陷蛋白质折叠和二聚化以及 p62 积累相关的 ATG7 蛋白水平降低（SQSTM1; 601530）在 puncta 中。对患者细胞的功能研究表明，与对照相比，自噬通量受损，LC3（MAP1LC3A；601242）处理减少。野生型 ATG7 的表达挽救了 1 名患者的细胞缺陷。这些突变无法完全挽救 Atg7 敲除小鼠细胞中的 LC3 脂化和自噬缺陷，这与功能缺陷一致。在酵母中进行的类似研究表明，ATG7 突变与自噬减弱有关。科利尔等人（2021）得出结论，ATG7 突变导致的细胞内自噬受损是在这些患者中观察到的复杂神经发育障碍和其他器官系统受累的基础。

▼ 动物模型
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小松等人（2006）报道说，自噬必不可少的基因 Atg7 的缺失会导致小鼠神经变性。中枢神经系统中缺乏 Atg7 的小鼠表现出行为缺陷，包括异常的抱腿反射和协调运动的减少，并在出生 28 周时死亡。Atg7 缺乏导致大脑和小脑皮质中的大量神经元丢失。值得注意的是，多泛素化蛋白作为包涵体在自噬缺陷神经元中积累，随着年龄的增长其大小和数量增加。小松等人（2006）评论说蛋白酶体功能没有明显改变。作者得出结论，自噬对于神经细胞的存活至关重要，自噬受损与涉及泛素包涵体的神经退行性疾病的发病机制有关。

小松等人（2007）发现具有浦肯野细胞特异性 Atg7 缺失的条件性敲除小鼠在深部小脑核中出现了异常的轴突肿胀和浦肯野细胞轴突末端营养不良。敲除小鼠浦肯野细胞的远端轴突积累了异常的膜结构，这种结构与野生型动物浦肯野细胞远端轴突中发现的双膜液泡样结构不同。研究结果表明突变细胞轴突的自噬活性受损，导致细胞自主轴突病和浦肯野细胞死亡。树突棘受到的影响相对较小。突变小鼠随后在运动和运动协调方面出现缺陷。小松等人（2007）得出的结论是，自噬是正常轴突末端膜转移和更新所必需的，并且在维持轴突稳态和预防轴突变性方面起着至关重要的作用。