MYOPATHY， MYOFIBRILLAR， 12， 婴儿型，伴心肌病
婴儿型肌原纤维肌病-12 伴心肌病（MFM12） 是一种严重的常染色体隐性遗传病，会影响骨骼肌和心肌组织，在出生后的最初几周就很明显。受影响的婴儿在出生时表现出震颤或阵挛，随后出现快速进展的全身肌肉无力和扩张型心肌病和心力衰竭，通常会在 6 个月大时死亡。骨骼肌和心肌组织显示出 I 型肌纤维的萎缩和肌原纤维紊乱的证据（Weterman 等人的总结，2013 年）。
有关肌原纤维肌病遗传异质性的讨论，请参见 MFM1（ 601419 ）。
▼ 临床特点
------
巴特等人（1998）报道了来自 3 个无关的荷兰家庭的 5 名婴儿患有类似的致命疾病，影响骨骼肌和心肌。受影响的婴儿出现新生儿震颤，逐渐变得不那么明显，随后出现进行性全身肌肉无力、头部滞后、上睑下垂和抗重力运动失败。所有患者均发展为扩张型心肌病并伴有进行性心脏代偿失调，最终导致心力衰竭并在 6 个月大时死亡。骨骼肌活检显示 I 型肌纤维萎缩，与先天性纤维型不对称（CTFD） 一致，电子显微镜显示可变 Z 带流和肌原纤维溶解。1 名患者的心肌组织检查显示心肌肌原纤维结构丧失和纤维蛋白样坏死的心内膜下病灶。大脑和脊髓正常。尽管作者假设代谢缺陷可能是由于线粒体功能障碍，但对线粒体呼吸链功能的分析是正常的。
韦特曼等人（2013）报告了来自 8 个不同荷兰家庭的 11 名婴儿和来自意大利家庭的 2 名患有 MFM12 的婴儿。Barth 等人此前曾报道过三个荷兰家庭（1998）. 患者出生正常，没有明显的畸形迹象，尽管他们具有类似于婴儿过度兴奋综合征的特征性全身高振幅粗阵挛/震颤。在出生后几周内，患者出现快速进展的全身肌肉无力，通常伴有面部肌肉无力和张开的嘴巴。所有人都在 6 个月大时死于心肌病导致的进行性衰竭。心肌病主要是扩张型心肌病，但也有一些有肥厚性、限制性或非致密性心肌病。骨骼肌活检显示纤维型与小 I 型纤维不成比例。电子显微镜显示肌原纤维紊乱、肌原纤维丢失、正常肌节结构紊乱和异常 Z 椎间盘。血浆肌酸激酶增加。
马尼瓦南等人（2020）报道了 4 名由近亲出生的婴儿在 1 岁时死于心力衰竭。所有患者也有肌张力减退，提示全身肌肉无力和肝肿大。更详细研究的两名患者患有扩张型心肌病，伴有心室肥厚和二尖瓣关闭不全。先证者的尸检证实严重的双心房扩张、双心室肥厚和严重的二尖瓣发育不良。从心脏的角度来看，父母是无症状的。
▼ 遗传
------
Weterman 等人报告的家庭中 MFM12 的遗传模式（2013）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
------
在来自 5 个无关荷兰家庭的 11 名婴儿和来自意大利家庭的 2 名患有 MFM12 的同胞中，Weterman 等人（2013）鉴定了 MYL2 基因中的纯合或复合杂合突变（ 160781.0006 - 160781.0008） 与家庭中的障碍隔离。突变，1 个剪接位点和 2 个移码，都发生在基因的最后一个外显子中，预计会导致产生 C 端截短的蛋白质，破坏第二个 EF 手结构域，这对钙信号传导很重要。通过纯合子作图和候选基因测序或全外显子组测序的组合发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。杂合父母不受影响。对来自荷兰患者的患者组织的分析显示缺乏全长 MYL2 蛋白，并且突变蛋白的表达降低，并具有改变的 C 端尾。作者假设了部分功能丧失效应。其中三个家庭此前曾被举报巴特等人（1998）。单倍型分析表明荷兰突变（ 160781.0006 ）的创始人效应。
在一个男婴中，由近亲父母出生，具有 MFM12，Manivannan 等人（2020）在 MYL2 基因的最后一个外显子中发现了纯合移码突变（ 160781.0009）。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离，并且不存在于 gnomAD 数据库中。携带者父母在临床上不受影响；先证者的另外 3 名同胞在婴儿期死于类似的疾病。与对照组相比，先证者的心肌组织显示 MYL2 的蛋白质水平降低，尽管 mRNA 水平相似。体外细胞研究表明突变体 MYL2 变体被蛋白酶体机制降解，表明突变体蛋白的不稳定性。该突变的表达未能挽救 Myl2-null 果蝇中的发育致死率和心肌缺陷，这与功能丧失效应一致。
