锌指蛋白410

ZNF410 是一种 DNA 结合转录因子，可调节 CHD4（ 603277 ）的表达（Lan 等人，2021 年；Vinjamur 等人，2021 年）。

▼ 克隆与表达
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Benanti 等人使用酵母 2-杂交筛选鉴定人 p14（ARF）（ 600160 ）结合蛋白（2002）从 HeLa 细胞 cDNA 文库中克隆了人类 ZNF410，他们称之为 APA1。预测的 478 个氨基酸 APA1 蛋白的计算分子量为 52 kD，包含 5 个 C2H2 型锌指（ZF）和一个亮氨酸拉链基序。人类 APA1 与小鼠 Apa1 具有 94% 的氨基酸同一性。数据库分析表明，APA1 mRNA 在人体组织中普遍存在。Northern印迹分析在人包皮成纤维细胞（HFF）中检测到2.2-kb APA1转录本。APA1 蛋白被 SUMO1（ 601912 ）苏糖化，并在 HFF 中以大约 67 kD 的蛋白质出现。Sumoylation 增加了 APA1 的半衰期。

▼ 测绘
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Gross（2021）基于 ZNF410 序列（GenBank BC050683 ）与基因组序列（GRCh38）的比对将 ZNF410 基因定位到染色体 14q24.3 。

▼ 基因功能
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Benanti 等人使用蛋白质印迹分析（2002）表明 APA1 的表达与 HFF 的衰老相关。然而，APA1 的过表达不会诱导 HFF 过早衰老，尽管它诱导了与成纤维细胞衰老相关的基质重塑基因的转录，包括 MMP1（ 120353 ）和 PAI2（SERPINB2; 173390 ）。此外，在具有高 APA1 水平的永生化人成纤维细胞中，MMP1 和 PAI2 的转录增加。报告基因和凝胶迁移分析表明 APA1 是一种直接作用于 MMP1 启动子以诱导转录的转录因子。

Lan 等人使用 CRISPR 屏幕（2021）将 ZNF410 鉴定为HUDEP2 人类红细胞中γ-珠蛋白（见142250）基因表达的阻遏物。原代人类成红细胞中 ZNF410 的消耗提高了伽马珠蛋白水平。ZNF410 直接靶向红系细胞中的 CHD4（ 603277 ）基因，并通过调节 CHD4 表达抑制 γ-珠蛋白的转录。ZNF410 在 CHD4 基因附近的 2 个独特、高度保守的密集位点簇上与染色质结合。ZNF410 的 ZF 结构域对于与 DNA 结合是必要且充分的。

Vinjamur 等人使用 CRISPR 屏幕（2021）孤立地将 ZNF410 鉴定为 HUDEP2 细胞中胎儿血红蛋白（HbF）的抑制因子。他们通过 HUDEP2 细胞和原代成体红细胞前体的敲除分析验证了这一发现。ZNF410 不直接与编码 HbF 亚基伽马珠蛋白的基因结合。相反，ZNF410 通过结合上游元件和反式激活 CHD4 来完全抑制伽马珠蛋白。ZNF410 染色质占用仅限于 CHD4 基因座，其中包含 2 个 ZNF410 结合调节元件和 27 个组合的 ZNF410 结合基序。对小鼠红细胞系中内源性 Zfp410 染色质占有率的分析显示结果与在人类红细胞前体中观察到的结果相似，表明 ZNF410 是进化上保守的 HbF 阻遏物。ZNF410 似乎在人类红细胞生成和造血过程中也是可有可无的。

▼ 生化特征
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通过分析人类 ZNF410 与其共有 DNA 靶序列复合物的晶体结构，Lan 等人（2021）发现 ZNF410 占据了 DNA 序列的大沟，并且 ZNF410 的所有 5 个 C2H2 ZF 都有助于结合。ZNF410 蛋白质序列与 DNA 序列的方向相反，ZF5 识别 5-prime 末端，ZF1 识别 3-prime 末端。中间的手指（ZF2 到 ZF4）遵循“1 指-3 碱基”规则，每个都涉及高度碱基特异性的相互作用，而末端的手指从 2 碱基（ZF5）到 4 碱基接触（ZF1）不等）。

▼ 动物模型
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Vinjamur 等（2021）发现 Zfp410 基因敲除小鼠以预期的孟德尔比率出生，是可行的，并显示出正常的发育和体内平衡。他们得出结论，ZNF410 对哺乳动物的生存不是必需的。