局灶节段性肾小球硬化和神经发育综合征

局灶节段性肾小球硬化和神经发育综合征（FSGSNEDS）的特征是整体发育迟缓和肾功能障碍，表现为从婴儿期或幼儿期开始出现的蛋白尿和肾病综合征。一些患者表现为肾脏疾病，而另一些患者表现为发育迟缓并在儿童期后期发展为肾脏疾病。肾活检显示局灶节段性肾小球硬化（FSGS），但病程可变：一些患者有短暂性蛋白尿，而其他患者需要肾移植。神经发育特征也各不相同，一些患者的智力发育仅轻度受损，而另一些患者则患有与早发性难治性癫痫或癫痫性脑病相关的严重发育障碍。其他功能，包括喂养困难，Assoum 等人，2018 年和Weng 等人，2021 年）。

▼ 临床特点
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坂井等人（2016）报道了一名 10 岁的日本男孩，他在 2 个月大时出现复发性难治性局灶性癫痫发作。脑电图显示非典型性心律失常。此后，他表现出严重的全球发育迟缓，整体发育不良，小头畸形，因坐轮椅而活动受限，没有有意义的眼神交流，也没有语言技能。其他特征包括小的上斜睑裂、长长的拱形眉毛、薄唇、大耳朵、髋关节脱位、遗尿和便秘。

阿苏姆等人（2018）报告了 5 名不相关的患者，年龄从 2 岁到 13 岁不等，患有与早发性癫痫发作相关的类似神经发育障碍。Epi4K Consortium and Epilepsy Phenome/Genome Project（2013）此前曾报道过患者 2. 患者有整体发育迟缓，运动和语言技能差。表型的严重程度是可变的：受影响更严重的患者无法孤立站立，无法语言，并且眼神接触不良。然而，有些人在 2 岁时就可以走路了。缺乏表达性的演讲或仅限于几个词。在某些情况下，发育迟缓与刻板印象和自闭症特征有关。所有 5 个月至 3 岁的患者均出现婴儿痉挛和各种类型的癫痫发作。在某些情况下，癫痫发作对药物无效。更多可变特征包括共济失调、步态不稳、辨距障碍、肌张力减退、生长不良和脑成像异常，包括髓鞘形成缺陷、非特异性白质病变和脑萎缩。只有 1 名患者有明显的肾病综合征伴蛋白尿，但其他 2 名患者有一些蛋白尿和血尿的证据。一名患者（P4）年龄为 2 ，对于肾脏表现而言可能太年轻，患者 1 在 4 岁时出现。一些患者具有不同的畸形特征，包括联眼、人中长、眼睛凹陷和牙龈过度生长。

麦克拉奇等人（2020）报告了一名患有 FSGSNEDS 的 8 岁男孩。他有轻微的全面发育迟缓，18 个月时走路，2 岁时会说话，智力发育轻度受损。在 2 岁时并发感染期间，注意到他有肾病范围的蛋白尿。肾活检显示与 FSGS 一致的特征。他在 5 岁时有 3 次全身性癫痫发作；此后通过药物治疗，癫痫发作得到了很好的控制。肾脏疾病是渐进的，导致在 7 岁时进行肾移植。他有挑战性的行为问题，但能够在支持下进入主流学校。麦克拉奇等人（2020）指出，该患者的神经系统特征相对较轻，表明存在表型谱。

沃伦等人（2020）报告了一名患有 FSGSNEDS 的 8 岁西班牙裔男孩。他的早期里程碑轻度延迟，在 14 个月时走路，在 18 个月时第一句话。在 29 个月大时，他出现局灶性强直-阵挛性癫痫发作。当时检测到肾病范围的蛋白尿；肾活检显示 FSGS。这种疾病是进行性的：到 6 岁时，他出现了严重的智力障碍和语言发育迟缓、多灶性耐药性癫痫和终末期肾病。

翁等人（2021）报告了 11 名与 FSGSNEDS 无关的患者。在确定索引患者后，从大量 FSGS/肾病综合征或癫痫患者队列中确定了其他患者。所有患者从婴儿期或幼儿期都明显出现全面发育迟缓，除 1 人外，所有患者在 6 个月至 4.5 岁之间出现癫痫发作。其他特征包括张力减退、行走延迟和言语不佳或缺失。有时会出现行为异常。在接受影像学检查的 8 名患者中，有 6 名观察到脑萎缩。所有患者在出生至 13.7 岁期间均出现与肾病综合征相关的蛋白尿和血尿，通常在神经系统疾病发作后。在 12 次活检中，有 10 次发现了 FSGS，而在 2 次活检中发现了弥漫性系膜硬化。其他肾脏发现包括间质纤维化、肾小管萎缩和影像学上的高回声肾脏。五名患者进行了肾移植。更多可变特征包括喂养困难、脊柱侧弯、斜指和畸形的面部特征，如宽阔的前额、低位的耳朵、高弓形的上颚、远视和宽鼻梁。

▼ 遗传
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Assoum 等人在 FSGSNEDS 患者中发现的 TRIM8 基因杂合突变（2018）从头发生。

▼ 分子遗传学
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在一名 10 岁的日本男孩中，早发性癫痫发作和全面发育迟缓，Sakai 等人（2016）在 TRIM8 基因中发现了一个 de novo 杂合 1-bp 插入（c.1099_1100insG），预计会导致移码和过早终止（Cys367fs）。通过全外显子组测序发现并通过 Sanger 测序确认的变体在 dbSNP（build 137）和 ExAC 数据库以及 575 个内部对照中不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。未确定该患者的详细肾功能。阿苏姆等人（2018）指出该变体导致过早终止（Cys367TrpfsTer43）。翁等人（2021）注意到这个变种发生在 NLS 域之前。由于患者显然没有临床上显着的肾脏症状，因此可能存在基因型/表型相关性。然而，翁等人（2021）指出，在 gnomAD 数据库中的一名 50 至 55 岁的患者中发现了影响相同密码子（c.1101C-A，C367X）的杂合变异。

在 5 名无关的 FSGSNEDS 患者中，Assoum 等人（2018）在 TRIM8 基因的最后一个外显子、外显子 6 中鉴定了从头杂合无义或移码突变（参见，例如，606125.0001 - 606125.0003）。通过外显子组测序发现突变并通过Sanger测序证实。没有对患者细胞的变异和研究进行功能研究，但作者推测突变转录本可能会逃避无义介导的 mRNA 衰变，并产生具有显性阴性特征的稳定蛋白质产物。

在一个患有 FSGSNEDS 的 8 岁男孩中，McClatchey 等人（2020）在 TRIM8 基因的最后一个外显子（ 606125.0004 ）中发现了一个从头杂合移码突变。通过基于三重基因组测序发现并通过 Sanger 测序确认的突变在 gnomAD 数据库中不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。作者指出，TRIM8 的 C 端区域高度保守，在蛋白质的亚细胞定位中具有关键作用。该患者患有严重的肾脏疾病，需要在 7.5 岁时进行肾移植。在童年早期，他有 3 次癫痫发作，但得到了很好的控制。

在一个患有 FSGSNEDS 的 8 岁西班牙裔男孩中，Warren 等人（2020）在 TRIM8 基因的最后一个外显子（Y460X; 606125.0005 ）中发现了一个 de novo 杂合无义突变。未受影响的家庭成员不存在通过基于三重奏的下一代测序发现的突变。患者肾活检显示任何细胞中都没有显着的 TRIM8 表达，表明该突变可能会改变正常的蛋白质结构和同源二聚化。此外，患者细胞显示出强烈的 SOCS1（ 603597 ）表达，作者指出，TRIM8 通常通过其 E3 泛素连接酶活性下调SOCS1（ 603597 ）表达。沃伦等人（2020）假设显性负效应。

在 11 名与 FSGSNEDS 无关的患者中，Weng 等人（2021）在 TRIM8 基因的最后一个外显子中鉴定了从头杂合无义或移码突变（参见，例如，606125.0003；606125.0006 - 606125.0008）。第一位患者（UC-023-1）的突变是通过基于三重组的外显子组测序发现的。从 2,501 名患有 FSGS 或肾病综合征的儿童的大型队列中发现了另外 7 名具有突变的患者，所有患者都被发现有某种发育迟缓。从 9,057 名广泛诊断为癫痫的患者队列中确定了另外 3 名患者；3 例均发展为肾病综合征。这些发现证实了 TRIM8 基因的从头突变是早发性神经肾综合征的遗传基础。