巨囊肿-微结肠-肠蠕动减退综合征 5

Megacystis-microcolon-intestinal hypoperistalsis-5（MMIHS5）是一种内脏肌病，其特征在于显着的家族间和家族内变异性，受影响最严重的患者表现出产前膀胱增大、肠道旋转不良、新生儿功能性胃肠道梗阻和慢性依赖全肠外营养（TPN）和导尿（Wangler 等人，2014 年）。

有关 MMIHS 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 MMIHS1（ 249210 ）。

▼ 临床特点
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托尔森等人（2014）研究了 2 名患有巨囊肿和假性肠梗阻的儿童。第一个是出生时患有巨囊肿和肾积水以及肠旋转不良和假性梗阻的女孩。她依赖 TPN 并发展为伴有门静脉高压的终末期肝病。大肠全层活检证实存在神经节细胞；空肠活检显示外层肌肉较薄。在 8 个月大时，她接受了胃、肝脏、胰腺和小肠的整体移植；12 岁时，她身体状况良好，但需要间歇性导尿。第二名患者是一名男婴，在妊娠 19 周时被诊断出患有巨囊肿、双侧输尿管积水和羊水缺乏症。产后评估显示肠道旋转不良、小结肠、

哈利姆等人（2016）报道了 8 名散发性患者患有“典型”MMIHS 和 ACTG2 基因突变。在可获得信息的 5 名患者中，产前检查结果包括巨囊炎、输尿管积水、肾积水和羊水过多。所有患者均有膀胱和小结肠肿大；6 名接受评估的人有记录的蠕动不足；5例有肠旋转不良。只有 1 名患者（S6）在接受肠外和肠内营养治疗时存活 24 岁；另一个（S1）在 23 岁时死于多器官衰竭，患者 S5 在 8 个月时也是如此。另外两个（S3 和 S4）在停止治疗后分别在 5 天和 5 个月大时死亡。

莫雷诺等人（2016）报道了 3 名与 MMIHS 和 ACTG2 突变无关的巴西儿童。尽管支持治疗，一名男婴（患者 3）和一名女婴（患者 4）分别在 7 个月和 11 个月大时死亡。患者 5 在 5 个月大时还活着，接受全胃肠外营养。患者 4 的胃和小肠和大肠的组织学报告正常，而患者 5 的组织学显示小肠结肠炎。

米伦斯基等人（2017）报道了来自 4 个家庭的 7 名患有严重慢性假性肠梗阻（CIPO）和巨囊肿的患者，他们的 ACTG2 突变。所有 7 名患者均在出生前存在巨囊肿，并且在出生时就很明显。3 名患者分别在 6 个月、2 岁和 11.5 岁时死亡。4 名患者需要长期 TPN，其中 1 名患者在接受 TPN 35 年后在 38 岁时接受了多器官移植。3 人分别进行了胃造口术、回肠造口术和结肠切除术，6 人因巨膀胱需要终生膀胱导尿术。没有一个有小结肠。

▼ 遗传
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Wangler 等人报道的 MMIHS5 在家庭中的遗传模式（2014）和Halim 等人（2016）与常染色体显性遗传一致。许多家族中的杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学
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在一名 12 岁女孩和一名无血缘关系的男婴中，巨囊肿和假性肠梗阻，Thorson 等人（2014）分别确定了 ACTG2 基因 R178L（ 102545.0002 ）和 R178C（ 102545.0003 ）中的从头错义突变的杂合性。注意到不太严重的内脏肌病表型（VSCM1; 155310 ）也是由 ACTG2 基因突变引起的，Thorson 等人（2014）建议 MMIH 和内脏肌病代表单一疾病的范围，肠道蠕动减退是共同点。

王勒等人（2014）研究了一组 27 名被诊断患有 MMIH 和相关表型的先证者，包括假性肠梗阻、空心内脏肌病和“李子肚”综合征（见100100）。全基因组测序，随后鉴定杂合错义靶向Sanger测序在ACTG2基因变体在15名无关患者（见，例如，102545.0003，102545.0004，102545.0006，102545.0007，和102545.0009），其中10个进行表观从头突变。注意到突变阳性患者的表型变异性，作者认为 ACTG2 是导致一系列平滑肌疾病的原因。

哈利姆等人（2016）所筛选的基因ACTG2中的11个例的MMIHS典型特征，并确定杂合错义突变队列中8例散发性疾病（102545.0002 - 102545.0004，102545.0006，和102545.0010）。显示突变是在 3 名有家族 DNA 的先证者中从头出现的。在来自 2 个近亲家族的 3 名患者中未发现突变。

Moreno 等人通过 Sanger 对 7 名患有“内脏肌病表型”的巴西儿童的 ACTG2 基因进行测序（2016）确定3名无关患者（患者3，4和5）与MMIHS谁是杂合子ACTG2错义突变（102545.0002，102545.0003和102545.0013）。这些突变在每个先证者中都是从头出现的，因为它们在各自的父母中都没有发现。作者还鉴定了一名患有慢性假性肠梗阻和 ACTG2 基因杂合错义突变的 5 岁巴西女孩（T195I; 102545.0011 ）

Milunsky 等人通过对 28 名患有 CIPO 伴或不伴巨囊肿的先证者进行全外显子组和 Sanger 测序（2017）确定了 4 名患有 MMIHS 和 ACTG2 基因杂合突变的先证者：3 名先证者，包括 1 名患有受影响的家庭成员（家庭 A），具有 R257C 突变（102545.0007），以及 1 名先证者和 2 名受影响的家庭成员（家庭 B））携带 R40H 突变（ 102545.0005 ）。

▼ 基因型/表型相关性
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Assia Batzir 等人（2020）研究了 53 个 MMIHS 家族，包括Wangler 等人先前报道的 15 个 ACTG2 突变阳性家族（2014）。在ACTG2基因突变是在家庭中33（62％）存在（参见，例如，102545.0002，102545.0003，102545.0005 - 102545.0008，和102545.0010）。大多数 ACTG2 变异检测呈阳性的个体表现出经典的 MMIHS 表型，包括提示膀胱和肠道运动障碍的症状组合。作者指出，ACTG2 阳性患者比 ACTG2 阴性患者更可能患有更严重的疾病。在 ACTG2 阳性组中，不良结局，包括 TPN 依赖、多器官移植或死亡，总是与精氨酸错义等位基因相关。对特定残基的分析表明了严重程度的范围，其中 R178 的参与导致最严重的疾病，其次是 R257，其次是 R40。