RITSCHER-SCHINZEL 综合征 4

Ritscher-Schinzel 综合征-4（RTSC4）的特征是一系列先天性异常，包括畸形颅面特征和结构性脑异常，例如 Dandy-Walker 畸形（ 220200 ）、后脑畸形或胼胝体发育不全，与全球相关发育迟缓和智力发育受损。已有 1 个家庭报告了先天性心脏缺陷（Ritscher 等人，1987 年和Jeanne 等人，2021 年的总结）。

有关 Ritscher-Schinzel 综合征遗传异质性的讨论，请参见 RTSC1（ 220210 ）。

▼ 临床特点
------
Ritscher 等人（1987）报道了 2 姐妹具有独特的颅面、神经系统、大脑和心脏异常。他们出生时就具有显着的颅面特征，包括大头畸形、前额和枕骨突出、囟门和缝线开放、顶骨孔、眼距过宽、睑裂下斜、鼻孔短、鼻梁凹陷、上颚狭窄、耳朵明显低位，张开嘴，伸出舌头。他们还患有肌张力减退，自发运动不良，整体躯体发育不良，智力发育受损。年长的同胞患有 Dandy-Walker 畸形（ 220200）伴有交通性脑积水和小脑蚓部后部发育不全。她的姐姐有一个 Dandy-Walker 变异，小脑蚓部发育不全，半球发育不全，大池大，汇合窦高位，但没有脑积水。姐姐有共同房室管的先天性心脏缺陷；她在心脏手术后 3.5 岁时去世。妹妹在二尖瓣裂和原发灶缺损上进行了成功的心脏手术。家族史显示，一名男孩在出生后不久死于窒息和多种先天性异常，并在妊娠第三个月自然流产。父母在临床上不受影响；Ritscher 等人（1987）建议常染色体隐性遗传。劳纳等人（1989）提供了幸存的妹妹的后续信息，她被发现患有体液免疫缺陷，免疫球蛋白水平显着降低，尤其是影响 IgG2 和 IgG4 亚类，以及抗多糖抗体的形成。尽管可能只是巧合，但作者认为免疫缺陷可能是该综合征的一种表现。奥尔丁格等人（2019）和珍妮等人（2021）还提供了对Ritscher 等人报道的原始家庭幸存姐妹的随访（1987）。他们指出，这些姐妹的心脏缺陷可能是 RTSC4 谱的一部分，尽管它们可能代表不相关的情况。

珍妮等人（2021）报告了 8 名年龄从 2.5 到 33 岁不等的无关患者，他们患有类似的神经发育障碍和结构性脑异常。患者全身发育迟缓，肌张力减退，严重智力障碍，言语不佳或缺失。5 名患者在 3 至 7 岁之间实现了孤立行走；3 名患者不能走动。许多患者有吞咽困难、刻板动作或舞蹈手足徐动症、共济失调或斜视。有些人有行为异常，例如攻击性或刻板印象。两名患者有局灶性和全身性癫痫发作，另一名患者有异常运动。脑成像显示所有患者胼胝体发育不全。6 例小脑发育不全，2 例海马发育不良，1 例髓鞘形成异常，1 例 Dandy-Walker 畸形伴脑膨出。虽然大多数患者有畸形的颅面特征，但没有一致的模式。特征包括小头畸形（3 名患者）、短头畸形、斜头畸形、深陷的眼睛、突出的眼睛、眼距过低、眼距过宽、人中短、上颚狭窄、大耳朵和鼻梁凹陷。其他特征包括身材矮小、脊柱侧弯、髋关节发育不良或脱位、关节过度活动、手指变细和足部错位。2 名患者有小阴茎，1 名患者有隐睾症。没有人有心脏异常。脊柱侧弯、髋关节发育不良或脱位、关节过度活动、手指变细和足部错位。2 名患者有小阴茎，1 名患者有隐睾症。没有人有心脏异常。脊柱侧弯、髋关节发育不良或脱位、关节过度活动、手指变细和足部错位。2 名患者有小阴茎，1 名患者有隐睾症。没有人有心脏异常。

▼ 遗传
------
Jeanne 等人在 RTSC4 患者中发现的 DPYSL5 基因杂合突变（2021）从头发生。

▼ 分子遗传学
------
在Ritscher 等人最初报道的患有 Ritscher-Schinzel 综合征的幸存姐妹中（1987），Aldinger 等人（2019）和珍妮等人（2021）鉴定了 DPYSL5 基因中的杂合错义突变（G47R; 608383.0001 ）。这一分子发现描述了该疾病的另一种遗传形式，称为 RTSC4。遗传模式与父母的性腺嵌合体一致。在另外 8 名具有类似神经发育障碍且具有 RTSC4 特征的患者中，Jeanne 等人（2021）在 DPYSL5 基因（E41K; 608383.0002 ）中发现了一个复发性的从头杂合错义突变）。这些患者是通过国际合作和 GeneMatcher 计划确定的。通过外显子组测序发现突变；gnomAD 数据库中也没有。体外功能表达研究表明，G47R 和 E41K 突变都消除了 DPYSL5 对转染的原代神经元树突和轴突生长的抑制作用，表明功能丧失。蛋白质稳定性和寡聚体组装可能不受影响，但两种变体都显示出与复杂成员 MAP2（ 157130 ）和 TUBB3（ 602661 ）的相互作用发生改变，这些成员是神经元细胞骨架相关蛋白。这种交互的中断可能允许 DPYSL2（ 602463）继续促进神经突生长，因为 DPYSL5 失去抑制作用，最终导致脑畸形和神经发育异常。