免疫缺陷 84

Immunodeficiency-84（IMD84）是一种常染色体隐性原发性免疫性疾病，其特征是儿童时期反复发生窦肺感染，与 B 细胞水平低和早期 B 细胞发育受损有关。也可能存在可变的 T 细胞异常。IMD84 患者对爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染的易感性增加，并可能在成年后发展为淋巴瘤（Yamashita 等人的总结，2021 年）。

▼ 临床特点
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山下等人（2021）报道了一个日本家庭，其中一名妇女和她的 2 个孩子患有原发性免疫缺陷，B 细胞减少，易受 Epstein-Barr 病毒感染。患者自幼有反复鼻窦感染。母亲在 39 岁时患有脾肿大；42 岁时，她患上了宫颈非霍奇金淋巴瘤，这是滤泡性淋巴瘤和 EBV 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的混合体。她还患有全血细胞减少症和低丙种球蛋白血症。她接受了骨髓移植，但死于多器官衰竭。她的儿子从小就反复感染和肛周脓肿。20 岁时，他患上了 EBV 阳性弥漫性 B 细胞淋巴瘤，并成功接受了骨髓移植。女儿患有单核细胞增多症，EBV 相关的噬血细胞综合征，和慢性活动性 EBV 疾病导致 6 岁时致命的胃肠道出血。所有患者的循环 B 细胞均较低。母亲的骨髓检查显示 B 细胞祖细胞水平低。实验室研究还显示 T 细胞异常，例如 CD4+ 记忆和辅助 T 细胞亚群的偏斜。

▼ 遗传
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Yamashita 等人报道的家族中 IMD84 的遗传模式（2021）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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在一名患有 IMD84 的妇女和她的 2 个孩子中，Yamashita 等人（2021）在 IKZF3 基因的 DNA 结合域中发现了杂合错义突变（G159R; 606221.0001）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病隔离。在用突变转染的细胞中进行的体外功能研究表明，它干扰了 DNA 结合并对野生型蛋白具有显性负效应。在表达突变的 B 细胞中，全基因组 DNA 结合能力发生了改变，并且改变后的 IKZF3 蛋白能够与异常 DNA 序列结合。表达与人 G159R 突变相对应的纯合或杂合 G158R 突变的突变小鼠在 B 细胞发育方面存在严重缺陷，这在纯合小鼠中更为严重。这种阻断发生在 pre-pro-B 细胞到 pro-B 和 pre-B 细胞阶段，伴随着骨髓和脾脏中 B 细胞水平的显着降低。T 细胞异常，例如 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的偏态亚群，也被观察到。Ikzf3 纯合缺失小鼠的 B 细胞发育没有受损，这表明功能缺失不是这种疾病的致病机制。来自突变小鼠的细胞的转录组分析证实，突变的 Ikzf3 蛋白获得了与异常序列结合的能力，并形成了干扰 Ikzf1 正常定位的异源二聚体。603023）。在突变小鼠中观察到的 B 和 T 细胞缺陷可以通过表达仍带有突变但缺乏 Ikzf1 二聚化域的 Ikzf3 变体来挽救。作者得出结论，通过 G159R 突变赋予的异二聚体形成隔离 Ikaros 是 B 和 T 细胞异常的原因。