聚（ADP-核糖）聚合酶家族，成员 6

聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）催化 ADP-核糖基化，这是一种可逆的调节性翻译后修饰，可导致 ADP-核糖从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）转移到蛋白质上的氨基酸。PARP6 属于 PARP 亚家族，其成员转移单个单位的 ADP-核糖或单 ADP-核糖基化（MARylation）（Vermehren-Schmaedick 等，2021）。

▼ 克隆与表达
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在他们的评论中，Ame 等人（2004）指出人类 PARP6 包含 630 个氨基酸，计算分子量为 71 kD。

通塞尔等人（2012）报道全长 630 个氨基酸的人类 PARP6 蛋白具有 C 端 PARP 催化结构域。假定的 PARP6 直向同源物存在于脊椎动物中，但不存在于无脊椎动物中。PARP6 的催化域高度保守，因为它在人类、小鼠、大鼠和鸡中完全相同。筛选 HeLa 细胞和 SW480 细胞 cDNA 文库显示全长 PARP6 的表达极低，但作者还发现了 2 个 PARP6 剪接变体。这些变体编码 518 和 436 个氨基酸的同种型，两者都缺乏 PARP 催化域的关键结构。

通过数据库和定量 RT-PCR 分析，Huang 等人（2016）表明 Parp6 在小鼠和大鼠的发育中的大脑和初级海马神经元中高度表达。他们确定了 PARP 结构域的一个富含半胱氨酸的结构域（CRD） N 端，该结构域在所有 PARP6 直向同源物中都是保守的。

▼ 测绘
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阿米等人（2004）指出 PARP6 基因定位到染色体 15q22.3。

Gross（2021）基于 PARP6 序列（GenBank BC110902 ）与基因组序列（GRCh38）的比对将 PARP6 基因定位到染色体 15q23 。

▼ 基因功能
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通塞尔等人（2012）发现 PARP6 表达通过诱导 S 期停滞来抑制转染 HeLa 细胞的生长。PARP6 催化域对于抑制生长至关重要。

使用击倒分析，Huang 等人（2016）证明 Parp6 在体外和体内调节大鼠海马神经元的树突形态发生。Parp6 催化活性的消融或 PARP6 的保守 CRD 的缺失降低了原代海马神经元的树突复杂性。

▼ 分子遗传学
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待确认的关联

有关 PARP6 基因变异与常染色体隐性神经发育障碍之间可能关联的讨论，请参见619439.0001。

Vermehren-Schmaedick 等（2021）报道了 4 名不相关的患者，年龄从 3 岁到 28 岁不等，患有神经发育障碍，其特征是全面发育迟缓、学习障碍和癫痫，与 PARP6 基因（P111L、H256Y、R485C 和 R485H）中的杂合错义变异相关。通过全外显子组测序发现的变异可能是从头发生的，但家族中的分离研究并不完整。原代大鼠海马细胞中催化结构域（R485C）变体的过度表达显示催化活性略有降低，但与对照相比，它导致树突复杂性增加，可能与功能获得效应一致。由于发现 PARP6 与微管相互作用蛋白相互作用，

▼ 动物模型
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Vermehren-Schmaedick 等（2021）发现几乎所有 Parp6 -/- 小鼠都在围产期死亡。根据孟德尔比率，Parp6 -/- 小鼠胚胎至少存活到胚胎第 18 天，其总体形态与野生型无法区分。Parp6 -/- 幼崽在出生时与野生型无法区分，但它们在出生后不久就会出现紫绀并死亡。存活至 21 天的 2 只 Parp6 -/- 小鼠明显小于野生型，并显示出运动行为缺陷。单身男性长期幸存者最终失去了运动行为缺陷，在体型和体重上赶上了野生型，但他是不育的。Parp6 -/- 小鼠在发育过程中没有表现出明显的神经形态缺陷，但它们的围产期死亡很可能是由于呼吸控制系统发育不正确或不完整造成的呼吸问题。

▼ 等位基因变体（ 1 选定示例）：
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.0001 未知意义的变体
PARP6, CYS563ARG

该变异被归类为意义未知的变异，因为它对神经发育障碍的贡献尚未得到证实。

Vermehren-Schmaedick 等人在 2 个由近亲父母所生且患有神经发育障碍的同胞中（2021）鉴定了 PARP6 基因中的纯合 c.1687T-C 转换，导致蛋白质催化域中的 cys563 到 arg（C563R）取代。通过全外显子组测序发现的变异是从未受影响的杂合子携带者父母那里遗传的。体外功能表达研究表明，C563R 突变体是无酶活性的。与对照相比，该变体在原代大鼠海马细胞中的过度表达导致树突复杂性降低。由于发现 PARP6 与微管相互作用蛋白相互作用，作者推测该变体破坏神经元细胞骨架动力学并干扰树突形态发生。临床细节有限，但患者有发育迟缓、学习障碍、癫痫、肌张力减退、全身肌肉无力伴反射减弱。尽管他们被发现患有小头畸形，但 1 位同胞的脑成像显示大头畸形，脑脊液外空间额颞部扩大。她的齿状核也有对称的高信号改变。她兄弟的脑部成像显示皮质萎缩、髓鞘形成延迟以及幕上和幕下区域（包括脑干和小脑）缺乏白质。