视网膜营养不良和微绒毛包含病

视网膜营养不良和微绒毛包涵体病（RDMVID）的特征是早发性严重视网膜营养不良，并伴有需要全肠外营养（TPN）的顽固性先天性腹泻。肠道活检显示微绒毛包涵体病（MVID）的典型特征，包括微绒毛丢失、微绒毛包涵体和上皮细胞中尖下囊泡的积累（Janecke 等，2021）。

由于 STX3 同种型 B（STX3B）在视网膜中占主导地位，同时影响同种型 A（STX3A）和 STX3B 的 STX3 基因突变会导致视网膜和胃肠道疾病（RDMVID），而仅影响 STX3A 转录物的 STX3 突变只会导致腹泻。 DIAR12；619445）。

▼ 临床特点
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维格林克等人（2014）报告了一名 18 个月大的男孩（患者 2），其父母是巴基斯坦的表亲，他在出生后的第二周出现频繁的水样便和几次严重的代谢性酸中毒。他经常发生肺部感染，并出现持续性轻度酸中毒、肾小管病和发作性呕吐。他对肠内营养的耐受性越来越强，但仍需要部分肠外营养（PN）和每日补充碳酸氢钠以保证足够的生长。十二指肠和直肠活检标本的光镜和电镜显示微绒毛包涵体病（MVID）的组织学特征，包括高碘酸希夫阳性根尖下囊泡的积累、细胞内微绒毛包涵体和刷状缘的可变丢失。与经典的 MVID 相比（参见 DIAR2，251850），在基底外侧膜处观察到多个微绒毛。詹内克等人（2021）重新研究了Wiegerinck 等人最初描述的巴基斯坦男孩（P2）（2014）并报告说他在 10 岁时有严重的视力障碍，视盘苍白。1 岁时的视网膜电图（ERG）显示 A 波和 B 波的振幅大大降低，分别与光感受器和下游双极细胞的光反应显着降低一致；到 10 岁时，A 波和 B 波几乎完全消失，这表明视网膜光感和信号传导能力逐渐丧失。患者由胃造口管喂食，少量液体经口进食。他表现出轻微的整体发育迟缓和发育迟缓，身材矮小，体重低。

朱莉娅等人（2019）研究了一名阿富汗男婴，他出生时腹胀，X 光检查显示肠袢扩张，直肠内没有空气。他在出生第 6 天出现严重的代谢性酸中毒。他的口腔喂养不佳、呕吐和少量粘液样腹泻。在 6 周龄时，十二指肠活检显示提示 MVID 的特征；10 周龄样本的电子显微镜检查显示十二指肠中致密颗粒的聚集和表面微绒毛的局灶性丢失，以及沿乙状结肠基底外侧细胞边界的表面微绒毛、顶端分泌液泡和非典型包涵体的丢失。患者还表现出异常的神经系统状态，包括对声音的不良反应、间歇性眼球震颤、凝视以及张力低下和张力高之间的波动。神经系统评估显示光感阳性但缺乏跟踪，有时眼睛没有向下运动。先证者体格正常，但四肢肌肉张力增加，躯干张力降低。脑部 MRI 和眼科和听觉检查均正常。在 15 个月大时，患者完全依赖全胃肠外营养（TPN），并出现皮质视力障碍，伴有视神经萎缩和眼球震颤，以及听力损失和发育迟缓。詹内克等人（2021）重新研究了Julia 等人最初报道的阿富汗男孩（P7）（2019）并报告了 20 个月大的严重视力障碍，视盘苍白；ERG 显示双侧严重的视杆/视锥功能障碍。他完全依赖 TPN，并使用胃造瘘管来减少肠内营养。

▼ 遗传
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Wiegerinck 等人报道的巴基斯坦家庭中 RDMVID 的遗传模式（2014）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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Wiegerinck 等人对一名 18 个月大的巴基斯坦男孩进行全外显子组测序，该男孩因微绒毛包涵体病而患有顽固性腹泻，MYO5B 基因（ 606540 ）突变呈阴性，后来发展为进行性视网膜营养不良（2014）确定了 STX3 基因中 2 bp 重复的纯合性（ 600876.0003 ）。桑格测序证实了该突变及其与家族疾病的分离。在 Caco2 细胞培养物中，与患者突变蛋白相对应的截短型 STX3 的稳定表达概括了 MVID 的所有组织学特征。

在一名患有 MVID 和视力障碍的阿富汗男婴中，MYO5B 突变呈阴性，后来被证明有严重的视杆/视锥细胞功能障碍，Julia 等人（2019）确定了 STX3 基因（ 600876.0004 ）中del/ins 移码突变的纯合性，这在公共变异数据库中没有发现。作者指出，肠细胞中基底外侧微绒毛的出现是 STX3 相关 MVID 的特征，但在 MYO5B 相关 MVID 患者中未见（DIAR2; 251850 ）。

从 799 项研究和 1,750 个临床外显子组的数据库中，Maddirevula 等人（2019）鉴定了一名 6 岁女孩（病例 ID 17-5433），患有全面发育迟缓、肌张力减退和眼球震颤，她是 STX3 基因（c.675+1delinsT）中未发现的剪接突变纯合子在 gnomAD 数据库中。没有报道更多信息。

詹内克等人（2021）报道了 8 名携带 STX3 基因纯合突变的 RDMVID 患者（P2 至 P9）（600876.0003 - 600876.0006）；参见基因型/表型相关性。

▼ 基因型/表型相关性
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詹内克等人（2021）研究了来自 8 个 MVID 家族的 10 名患者，其中 8 名患者也表现出早发性严重视网膜营养不良。之前曾报道过五名患者：Wiegerinck 等人的P1 和 P2（2014），Maddirevula 等人的P6（2019），朱莉娅等人的P7（2019）和Alsaleem 等人的P10（2017）。所有 10 名患者都具有纯合的功能丧失性 STX3 变异，这些变异与各自家族的疾病分离，并且都在出生后的第一周内出现持续性腹泻，其组织病理学证明了 MVID 的特征。RDMVID 的 8 名患者（P2 至 P9）具有致病性变异（参见，例如，600876.0003 -600876.0006 ）位于 STX3A 和 STX3B 转录本之间共享的外显子中，两种同工型的表达均缺失。相比之下，仅有 MVID（DIAR12; 619445 ）的 2 名患者（P1 和 P10）具有相同的无义突变（R247X; 600876.0002 ），位于外显子 9A 并保留 STX3B 转录物，该转录物在视网膜中占主导地位。一些 STX3 突变的患者表现出轻微的整体发育迟缓，Janecke 等人（2021）建议可能归因于广泛住院、依赖肠外营养导致的不动和严重的视力障碍。