小头畸形 28，原发性，常染色体隐性

常染色体隐性原发性小头畸形 28（MCPH28） 的特征是头部尺寸减小（低至 -8 SD）和从幼儿时期开始明显的智力发育受损（Farooq 等人总结，2020 年）。

有关原发性小头畸形遗传异质性的讨论，请参阅 MCPH1（ 251200 ）。

▼ 临床特点
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Farooq 等人（2020）报道了一个大的、高度近亲的巴基斯坦家庭，其中 10 个人，年龄在 8 到 30 岁之间，患有原发性小头畸形（-6 到 -8 SD）并且智力发育不一。四名患者有明显的言语延迟。没有人有癫痫发作。1 名患者的脑成像显示颅面比率降低，前额倾斜，小脑前部体积减少。

▼ 遗传
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Farooq 等人报道的家族中 MCPH28 的遗传模式（2020）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学
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Farooq 等人在来自一个大的、高度近亲的巴基斯坦家庭的 8 名 MCPH28 患者中（2020）鉴定了 RRP7A 基因（W155C; 619499.0001 ） 中的纯合错义突变。通过连锁分析和全外显子组测序的组合发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。对患者细胞的研究显示 RRP7A 蛋白水平降低，预计这会导致 RRP7A 的功能缺陷。对患者来源的成纤维细胞的体外研究表明，RRP7A 对核仁的定位受损，并且前 rRNA 加工异常的证据。该突变还降低了 RRP7A 和 NOL6 之间的相互作用（ 611532），导致功能齐全的含有 RRP7A-NOL6 的小亚基（SSU） 加工体复合体的核仁募集受损。患者来源的真皮成纤维细胞在初级纤毛再吸收和细胞周期进程中表现出缺陷。W155C 变体的表达无法挽救 rrp7a-null 斑马鱼中的小头畸形表型，这与致病突变一致。Farooq 等人（2020）得出的结论是，这种疾病是由核糖体 RNA 加工、初级纤毛再吸收和细胞周期进程中的缺陷引起的。

▼ 动物模型
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Farooq 等人（2020）表明 rrp7a 无效斑马鱼具有类似于原发性小头畸形的表型，其特征是头部尺寸显着减小，否则没有明显异常。头部尺寸的减小伴随着眼睛尺寸的显着减小。Rrp7a -/- 斑马鱼胚胎还显示出神经发生和细胞增殖受损以及核糖体 RNA 加工缺陷。这些缺陷可以通过表达野生型 rrp7a 来挽救。