病态窦房结综合症 4

病态窦房结综合征-4（SSS4）的特征是早期和进行性窦房结和房室传导功能障碍。患者表现出心动过缓和变时性功能不全，并可能出现晕厥。房室传导阻滞从轻度到重度不等，部分患者也有间歇性房颤。许多需要植入起搏器，但尚未报告心脏性猝死（Stallmeyer et al., 2017）。

有关病窦综合征遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 SSS1（ 608567 ）。

▼ 临床特点
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斯托尔迈耶等人（2017）报道了一个大型 3 代德国家庭，该家族将 11 名受影响成员的常染色体显性窦房结功能障碍（SND）与房室传导阻滞（AVB）分离。窦性心动过缓是疾病的第一个心电图征象之一，后来发展为窦房疾病，同时伴有从轻度到重度的房室（AV）传导障碍，包括伴 AV 分离的三度 AV 传导阻滞。部分患者出现房颤。三名同胞（患者 19、20 和 21）在儿童早期就患有心律失常。3 名受影响的个体出现晕厥，2 名有变时性功能不全，而 5 名无症状。1 名受影响家庭成员的死亡列表，但未报告死因；提交人称没有心脏性猝死家族史。起搏器植入了 6 名受影响的个体，包括 8 岁和 19 岁的 2 名兄弟（患者 20 和 21）。

▼ 遗传
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Stallmeyer 等人报道的病窦综合征在家庭中的遗传模式（2017）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘
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在一个患有窦房结功能障碍和房室传导阻滞的大型 3 代德国家庭中，Stallmeyer 等人（2017）进行了全基因组连锁分析并确定了染色体 7q 上的单个显着连锁区域，在标记 D7S2480 和 D7S471 上获得了 4.6 的最大 lod 分数。在 7q21.1-q31.1 区域内，多点连锁分析揭示了所有受影响的家庭成员共享的大约 16.8-cM 的单倍型块，这在未受影响的家庭成员中没有发现。精制的疾病基因座（chr7:96,088,156-117,301,877）在 NCBI Map Viewer 数据库中包含 272 个位置候选基因。

▼ 分子遗传学
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在一个具有窦房结功能障碍和房室传导阻滞对应到染色体 7q21.1-q31.1 的大型 3 代德国家庭中，其中受影响的成员对与窦房结或房室结功能障碍相关的已知基因的突变呈阴性，Stallmeyer 等人（2017）进行了靶向外显子测序并鉴定了 GNB2 基因中的杂合错义突变（R52L; 139390.0001）。Sanger 测序证实了突变与家族中疾病的完全分离。在公共变体数据库中未发现该突变。对另外 50 名窦性心动过缓或 SND 患者和 18 名 AVB 患者的 GNB2 分析未发现任何进一步的突变；然而，作者指出，这些患者中没有一个表现出在德国家族的 R52L 携带者中看到的 SND 和 AVB 的特定关联。功能分析表明，R52L 突变体持续激活心脏 G 蛋白激活钾（GIRK）通道，作者认为这可能会使肌细胞膜电位超极化并减少自发活动。