纤毛运动障碍，原发性无脑症，47

原发性消化不良-47和利司脑（CILD47）是一种自体隐性疾病，其特征是儿童早期因粘液清除缺陷而引起的复发性呼吸道感染和呼吸功能障碍的发作。受影响的个体也有神经特征，如智力发育受损和中枢忧郁症，与结构性大脑异常有关，最明显的是脑部疾病和瘦弱或缺乏语料库。这种疾病源于运动性脊髓病的受损功能，可分为"多毛性胆汁的减少生成"（RGMC）。西图斯逆向未观察到（沃尔迈尔等人摘要，2021年）。

有关表型描述和关于原发性胆管发育不良遗传异质性的讨论，请参阅 CILD1（244400）。

• 临床特征
Wallmeier等人（2021年）报告了来自5个不相关的共生家庭的7名患者与CILD47。患者患有上呼吸道和下呼吸道慢性疾病，其特征是气道反复感染、生产性咳嗽、慢性鼻炎和中耳炎介质。新生儿期出现的几例需要呼吸支持的患者：1人在2个月大时死于呼吸衰竭。胸部成像显示，在电位，粘液堵塞，和支气管切除术没有一个病人有坐姿逆向。此外，患者有类似的皮质畸形最符合前主要的利脑与薄，低塑性，甚至缺乏语料库卡洛苏姆。这与智力发展和中心性低氧症的多变受损有关。两名患者有癫痫发作易感性增加的证据。

• 继承
Wallmeier等人（2021年）报告的家庭中CILD47的遗传模式与自体隐性继承一致。

• 分子遗传学
在来自CILD475个不相关的同源家族的7名儿童中，Wallmeier等人（2021年）发现了TP73基因（601990.0001-601990.0005）中的同源基因功能丧失突变。这些突变是通过外显子测序发现的，并经桑格测序确认，与家族中的紊乱隔离。一些病人是通过基因马彻计划确定的。所有的突变都影响两种等形，并预测导致完全TP73缺乏。对患者衍生的呼吸上皮细胞的研究表明，与对照组相比，多胞细胞数量减少，胆量长度减少，空气-液体界面的粘膜间隙显著减少。超结构分析表明，虽然基底体存在一些错位，但基底体放大或定位没有明显缺陷：轴体组成和组装也是正常的。对患者细胞的动态粒子跟踪研究证实了受损的胆道间隙。总体发现与多细胞分化的缺陷一致。患者细胞也显示出由TP73调节的转录因子相关基因FOXJ1（602291）和RFX2（142765）的核表达减少。FOXJ1的突变导致CILD43（618699）。

• 动物模型
杨等人（2000年）通过有针对性的干扰导致小鼠在p73中出现缺陷。所有p73等形体功能缺陷的小鼠都表现出深刻的缺陷，包括海马发育不良、脑积水、慢性感染和炎症，以及信息素感官通路的异常。然而，与p53缺乏的小鼠相比，缺乏p73的小鼠对自发性肿瘤的易感性没有增加。p73的功能丧失导致皮质边缘区和海马分子层中的卡哈尔-雷齐乌斯（CR）神经元消失，这一缺陷是p73小鼠海马发育不良的基础。值得注意的是，p73 -/- 小鼠中CR神经元的丢失并不伴有皮质层压缺陷，如"卷轴"小鼠（见600514）。这些CR神经元的缺失与p73-/-大脑中引人注目但高度特定于部位的发育不良之间的联系表明，广为相信控制皮质神经生成的CR神经元在海马发育中可能扮演关键角色。p73缺乏的雄性小鼠既缺乏对性成熟雌性的兴趣，又对其他雄性有攻击性的反应。p73 -/-雄性小鼠和雌性小鼠的生殖缺陷。未观察到雄性或雌性p73-/-小鼠生殖器官的结构异常，但在胚胎和成人卵母体器官的神经环膜中发现了小鼠中P73RNA的最高水平，这是一种参与信息素检测的附属嗅觉结构。这些结果表明，感觉或荷尔蒙通路的其他缺陷可能有助于p73缺乏小鼠的生殖和行为表型。